单次时间点剂量测定技术在177Lu-DOTATATE/DOTATOC治疗的儿童神经母细胞瘤中的应用可行性

《Clinical Nuclear Medicine》：Feasibility of Single Time Point Dosimetry Application in 177Lu-DOTATATE/DOTATOC-treated Pediatric Neuroblastoma

　　单时间点剂量测定（STP-H）在儿科神经母细胞瘤患者中替代多时间点（MTP）的可行性研究，结果显示对于177Lu-DOTATATE治疗，STP-H在肿瘤、肾脏等器官的剂量计算与MTP偏差小于10%，相关性高；而177Lu-DOTATOC治疗中肾脏剂量偏差可控，但肝脏和骨髓剂量存在较大偏差。研究证实STP-H在DOTATATE治疗中可替代MTP，但DOTATOC治疗需进一步优化时间点选择。

　　神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是儿童中最常见的实体肿瘤之一，尤其在5岁以下的儿童中发病率高达90%。尽管现代医学已经发展出包括手术、高剂量化疗、自体骨髓移植、放疗以及放射性核素治疗等多种综合治疗手段，但对于高危患者而言，5年生存率仍低于50%。因此，寻找更精准、更易实施的治疗方案成为提高疗效和生存率的关键。在这一背景下，肽受体放射性核素治疗（Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT）因其在肿瘤靶向治疗方面的潜力，逐渐受到关注。其中，¹⁷⁷Lu-DOTATATE和¹⁷⁷Lu-DOTATOC作为两种常用的放射性药物，因其能够与神经母细胞瘤细胞表面的生长抑制素受体（SSTR）结合，从而实现对肿瘤细胞的精准照射，成为治疗复发或难治性神经母细胞瘤的重要手段。

然而，传统的多时间点（Multi-Time Point, MTP）剂量测量方法虽然能够提供较高的精度，但在临床实践中却面临诸多挑战。该方法需要在药物注射后进行多次影像学检查，以获取时间-活动曲线（Time-Activity Curve, TAC）并据此计算吸收剂量（Absorbed Dose, AD）。这一过程不仅对患者来说较为繁琐，增加了依从性难度，也对医疗机构的资源和时间安排提出了更高的要求。尤其是在儿童群体中，由于儿童的配合度较低，MTP方法的实施更加困难。因此，研究者们开始探索更为简便的单时间点（Single Time Point, STP）剂量评估方法，以期在不牺牲剂量精度的前提下，提高治疗的可行性和效率。

目前，已有多种STP方法被提出，其中H?nscheid等提出的方法（STP_H）在成人患者中表现良好，显示出与MTP方法相当的剂量估算精度。该方法基于药物的代谢动力学模型，选择在特定时间点进行影像采集，从而推算出整体的吸收剂量。由于其简便性和较高的实用性，STP_H方法在成人中被广泛采用。然而，对于儿童群体，特别是接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE和¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗的患者，STP方法的适用性尚未得到充分验证。这主要是因为儿童的生理和代谢特点与成人存在显著差异，尤其是肾功能尚未完全发育，导致药物的清除速度和分布模式与成人不同。此外，已有研究主要集中在成人患者上，缺乏针对儿童群体的详细分析。

为了填补这一空白，本研究首次对接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE和¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗的儿童神经母细胞瘤患者进行了单时间点剂量评估方法（STP_H）的评估。研究对象为24名年龄在2至17岁之间的高危复发或难治性神经母细胞瘤患者，他们在本机构接受了1至2个疗程的¹⁷⁷Lu-DOTATATE或¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗。研究团队采用SPECT/CT扫描技术，在药物注射后4小时、48小时和96小时进行全身平面影像采集，并在96小时进行断层影像采集。随后，将这些影像数据输入到Hermes Medical Solutions开发的Voxel Dosimetry软件中，利用STP_H方法进行剂量计算，并与MTP方法进行比较。

结果显示，在接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗的患者中，STP_H计算的吸收剂量与MTP方法相比，相对偏差绝对值均小于10%，并且与MTP方法的吸收剂量具有高度相关性（Pearson相关系数分别为0.99、0.93、0.97、0.84和0.84）。这表明，在使用¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗时，STP_H方法能够提供与MTP方法相当的剂量估算精度，尤其在肿瘤、肾脏、骨髓、肝脏和脾脏等关键器官的剂量评估中表现优异。而在接受¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗的患者中，STP_H方法在肾脏、脾脏和骨髓的剂量估算中同样表现出相对偏差小于10%的特点，但肝脏和肿瘤的剂量估算偏差相对较大，且相关性较低。这提示，尽管STP_H方法在¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗中能够有效评估肾脏剂量，但在其他关键器官的剂量估算方面仍需进一步优化。

值得注意的是，本研究发现，对于接受¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗的患者，肝脏的剂量估算偏差较大，且相关性不显著，这可能与该药物在肝脏中的代谢动力学特性有关。相比之下，¹⁷⁷Lu-DOTATATE在肝脏和脾脏中的吸收和分布模式更为稳定，因此STP_H方法在这些器官的剂量估算中表现出更好的一致性。此外，对于骨髓的剂量估算，STP_H方法的相对偏差范围较宽，表明该方法在骨髓剂量计算中的精度仍有待提高。这些结果与之前的研究趋势一致，即STP方法在某些器官的剂量估算中表现优于其他器官，尤其是在肾功能相关的区域。

从临床角度来看，STP_H方法的推广具有重要的意义。它不仅能够显著减少患者的就诊次数和时间，还能够降低医疗成本，提高治疗的可及性和患者的依从性。这对于儿童群体尤为重要，因为他们的治疗过程需要更多的关注和协调。此外，STP_H方法的实施相对简单，可以在单次影像采集后快速完成剂量计算，为临床医生提供及时的治疗反馈，从而优化治疗方案。然而，研究结果也表明，该方法在某些特定器官中的剂量估算仍存在一定的偏差，这可能与药物的个体化代谢差异、器官的解剖结构变化以及影像采集时间的选择等因素有关。

因此，未来的研究方向应包括以下几个方面：首先，需要进一步优化STP方法的适用性，特别是针对不同药物和不同器官的剂量估算。其次，应扩大研究样本规模，尤其是增加儿童患者的数据，以更全面地评估该方法在不同人群中的表现。此外，还需要探索更精确的影像采集时间点，以提高剂量估算的准确性。同时，研究者可以考虑结合多种STP方法，如H?nscheid提出的STP_H方法和Devasia等提出的混合模型，以期在保持简便性的同时，提高剂量估算的可靠性。

在实际临床应用中，STP_H方法的推广将有助于提高PRRT在儿童神经母细胞瘤治疗中的可行性。然而，也需谨慎对待其在不同器官中的剂量估算能力。例如，在肝脏和骨髓的剂量估算中，尽管STP_H方法在整体趋势上与MTP方法一致，但个体间的差异较大，这可能会影响剂量估算的精确性。因此，对于这些器官的剂量评估，可能需要结合其他方法或增加影像采集的频率，以提高剂量估算的准确性。

此外，本研究还强调了在儿童群体中进行个体化剂量评估的重要性。由于儿童的生理和代谢特点与成人不同，传统的成人剂量估算模型可能无法准确反映其实际的剂量分布情况。因此，开发专门针对儿童的剂量估算模型，或者对成人模型进行适当调整，是提高PRRT在儿童中应用效果的关键。这不仅有助于提高治疗的安全性，还能够优化剂量分配，减少对正常组织的损伤，提高治疗的整体效果。

综上所述，本研究为STP_H方法在儿童神经母细胞瘤治疗中的应用提供了有力的支持。尤其是在¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗中，STP_H方法在肿瘤和关键器官的剂量估算中表现出良好的一致性，显示出其在临床中的巨大潜力。然而，对于¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗，STP_H方法在某些器官（如肝脏和骨髓）中的剂量估算仍需进一步研究和优化。因此，未来的研究应更加注重针对不同药物和不同器官的剂量估算模型的建立，以确保STP方法在所有治疗场景中的准确性和可靠性。