是时候考虑我们应该如何使用血管加压药了，而不仅仅是应该使用哪种血管加压药

《Critical Care Explorations》：It’s Time to Consider How We Should Use Vasopressors, Rather Than Just Which We Should Use

　　脓毒症休克患者血管加压素起始时的去甲肾上腺素当量剂量（≥28 μg/min）、乳酸浓度（≥3.7 mmol/L）及时间间隔（≥5.6小时）均与住院死亡率升高相关。回顾性分析多中心数据库（MIMIC-IV和eICU-CRD）的1409例患者，发现血管加压素在低剂量、低乳酸、早于休克发生5.6小时起始时，死亡率显著降低。研究强调早期低剂量使用血管加压素的重要性，为后续随机对照试验提供依据。

　　本研究旨在探讨在脓毒症休克患者中，使用血管加压素时的去甲肾上腺素等效剂量、乳酸浓度以及从休克发生到血管加压素开始治疗的时间间隔与住院死亡率之间的关系。研究团队利用了两个大型数据库，分别是电子重症监护协作研究数据库（eICU-CRD）和医学信息重症监护数据库第四版（MIMIC-IV），分析了来自209家医院的1409名成人患者。研究发现，从休克发生到血管加压素开始治疗的时间越长，住院死亡率越高；同时，使用血管加压素时的去甲肾上腺素等效剂量越高，死亡风险也越大。此外，血管加压素开始治疗时的乳酸浓度升高也与较高的死亡率相关。

### 背景与重要性

脓毒症休克是一种严重且具有高死亡率的疾病，其死亡率超过50%。在治疗过程中，常需要使用血管活性药物来改善血流动力学并恢复组织灌注。目前，去甲肾上腺素是脓毒症休克的一线治疗药物，而血管加压素则通常作为二线辅助药物，当患者继续处于低血压状态时才被考虑使用。尽管血管加压素在某些亚组患者中显示出一定的益处，但其总体临床效果仍存在争议。然而，约三分之一的脓毒症休克患者会接受血管加压素治疗，且这一比例仍在上升。因此，明确血管加压素的最佳使用时机对于改善患者预后具有重要意义。

### 研究设计与方法

本研究采用回顾性观察性分析方法，纳入了在eICU-CRD和MIMIC-IV数据库中记录的脓毒症休克患者。研究对象需满足以下条件：接受连续输注儿茶酚胺类药物并随后使用血管加压素。为了确保数据的可靠性，研究团队排除了那些在eICU-CRD数据库中无法准确记录去甲肾上腺素剂量的患者。此外，排除了那些在开始使用血管加压素时，同时开始使用儿茶酚胺类药物、血管加压素使用超过48小时后才开始、或没有记录血管加压素开始时乳酸浓度的患者。研究还确保只纳入首次满足纳入标准的患者，并排除了重复或后续的记录。

在确定脓毒症休克的定义时，研究采用了修改后的Sepsis-3临床标准，包括持续输注儿茶酚胺类药物、在72小时内乳酸浓度≥2.0 mmol/L以及在72小时内使用抗生素。为了进一步验证研究结果的稳健性，研究团队还进行了敏感性分析，使用了三种不同的脓毒症休克定义方法：1）基于临床标准；2）基于国际疾病分类（ICD-9和ICD-10）的明确标准；3）基于Angus方法的隐含标准。这些方法有助于确保研究结果的广泛适用性。

为了评估去甲肾上腺素等效剂量、乳酸浓度和从休克发生到血管加压素开始治疗的时间间隔与住院死亡率之间的关系，研究团队采用了多元逻辑回归模型，并结合了限制性三次样条（restricted cubic splines）和分段回归（piecewise segmented regression）两种方法。对于去甲肾上腺素等效剂量，研究发现其与住院死亡率之间存在显著的非线性关系，并通过限制性三次样条模型确定了三个关键点（9、28和72 μg/min），这些点反映了死亡率的显著变化。对于乳酸浓度和从休克发生到血管加压素开始治疗的时间间隔，研究发现其与死亡率之间存在线性关系，因此未使用分段回归方法。

### 研究结果

研究结果表明，当血管加压素开始使用时，去甲肾上腺素等效剂量为28 μg/min与9 μg/min相比，住院死亡率增加了90%；而去甲肾上腺素等效剂量为72 μg/min时，死亡率更是增加了3.9倍。此外，每增加1 mmol/L的乳酸浓度，住院死亡率上升16%；每增加1小时的从休克发生到血管加压素开始治疗的时间，死亡率增加3%。这些结果表明，早期使用血管加压素、使用较低剂量的去甲肾上腺素等效药物以及较低的乳酸浓度与较低的住院死亡率相关。

在对次要结局指标的分析中，研究发现从休克发生到血管加压素开始治疗的时间、去甲肾上腺素等效剂量以及乳酸浓度均与血管加压素开始后的血流动力学反应及48小时内的SOFA评分变化有关。具体而言，乳酸浓度较低与更好的血流动力学反应相关，而去甲肾上腺素等效剂量较高和乳酸浓度较高则与SOFA评分的恶化相关。这些结果进一步支持了延迟使用血管加压素可能对患者预后产生不利影响的假设。

### 讨论与意义

本研究的结果与之前的重要研究——Vasopressin and Septic Shock Trial（VASST）的子组分析结果一致。在VASST研究中，那些在随机化时需要去甲肾上腺素剂量在5到14 μg/min之间的患者，接受血管加压素辅助治疗后，死亡率显著下降。此外，乳酸浓度较低的患者在接受血管加压素治疗后，其总体死亡率也较低。这些结果与之前的一项单中心观察性研究一致，即血管加压素开始治疗时的去甲肾上腺素等效剂量越高，住院死亡率也越高。

尽管本研究结果支持了早期使用血管加压素对脓毒症休克患者有益的假设，但研究团队也指出了一些局限性。首先，本研究仅纳入了接受血管加压素治疗的患者，因此无法与仅使用去甲肾上腺素的患者进行直接比较。其次，研究中使用的回归模型虽然调整了多种混杂因素，但仍然可能存在未测量的混杂因素，如抗生素选择和时间、感染源控制等。此外，由于eICU-CRD数据库中血管加压素剂量的记录方式不一致（使用μg/min或μg/kg/min），研究团队需要进行一些假设和转换以确保数据的一致性。这种数据转换可能导致选择偏差。最后，尽管本研究未发现住院死亡率与去甲肾上腺素等效剂量之间存在非线性关系，但由于脓毒症休克的动态性和治疗反应的复杂性，这种非线性、时间相关的关联仍不能完全排除。

### 研究的局限性与未来方向

本研究的局限性主要体现在其设计上，即仅分析了接受血管加压素治疗的患者，而无法与未使用血管加压素的患者进行比较。此外，研究中使用的回归模型虽然考虑了多种混杂因素，但仍可能存在未测量的混杂变量，如抗生素的选择和使用时间、感染源控制等，这些因素可能影响研究结果的准确性。另外，由于不同数据库中血管加压素剂量的记录方式不一致，研究团队需要进行假设和转换，这可能导致数据偏差。最后，尽管本研究未发现住院死亡率与去甲肾上腺素等效剂量之间的非线性关系，但由于脓毒症休克的复杂性和治疗反应的动态性，这种非线性关系仍不能完全排除。

尽管存在上述局限性，本研究仍具有重要的意义。其结果不仅支持了早期使用血管加压素对脓毒症休克患者有益的假设，还强调了在临床决策中，去甲肾上腺素等效剂量、乳酸浓度以及从休克发生到血管加压素开始治疗的时间间隔的重要性。未来，需要更多的前瞻性研究来进一步验证这些发现，并探索最佳的血管加压素使用时机。此外，随着临床预测模型的发展，这些变量的综合评估可能在未来的临床实践中发挥更大的作用。