在胰高血糖素样肽-1受体激动剂时代的内分泌外科：不断变化的角色、证据及整合

《Current Opinion in Gastroenterology》：Endobariatrics in the era of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: evolving roles, evidence, and integration

　　胃食管反流病、消化性溃疡和幽门螺杆菌感染的治疗中，钾竞争性酸阻滞剂（PCABs）作为新型酸抑制剂，具有无需餐前服用、起效快、抑酸效果全面（包括夜间酸）等优势，多项研究显示其疗效不逊或优于质子泵抑制剂（PPIs），尤其在高级别食管炎和耐药菌根除方面表现更优，但长期安全性仍需观察。

　　近年来，胃酸抑制药物在治疗多种胃食管疾病方面发挥了重要作用，其中包括胃食管反流病（GERD）、消化性溃疡（PUD）以及幽门螺杆菌（*H. pylori*）感染。传统的质子泵抑制剂（PPIs）虽然在临床中广泛使用，但也存在一些局限性，如酸不稳定需要肠溶包衣、起效较慢、夜间酸反流控制不佳以及需要在餐前服用等。这些缺点限制了PPIs在某些患者群体中的疗效和依从性。随着新型药物——钾竞争性酸阻断剂（PCABs）的出现，其在胃酸抑制方面的优势逐渐显现，为临床治疗提供了新的选择。

PCABs是一种独特的胃酸抑制药物，它通过与H?/K?-ATP酶的钾结合位点可逆性结合，从而快速、持久且显著地抑制胃酸分泌。这种作用机制与PPIs不同，后者通过不可逆地与H?/K?-ATP酶结合来发挥作用，因此需要在餐前服用以确保药物有效。而PCABs无需在餐前服用，其起效迅速，且能在一天内持续抑制胃酸，包括夜间酸反流。临床试验显示，PCABs在某些方面不逊于PPIs，甚至在某些情况下表现更优，尤其是在治疗高级别食管炎（如Los Angeles分级中的C和D级）和根除治疗初发或耐药的*H. pylori*感染方面。此外，PCABs在胃溃疡的愈合和预防胃肠道出血方面也展现出良好的效果。

在实际应用中，PCABs的使用不仅提升了治疗效果，还为患者提供了更高的便利性。由于它们的酸稳定性，PCABs无需肠溶包衣，因此更容易被吸收，并且可以灵活地根据患者的具体需求调整服药时间。这种灵活性对于那些夜间症状明显、或者对PPIs反应不佳的患者尤为重要。例如，在一项针对患有夜间胃酸反流的患者的研究中，PCABs被证明能够更有效地控制症状，特别是在症状出现的早期阶段，其效果更为显著。这使得PCABs在治疗那些对PPIs产生耐药性或对PPIs治疗效果不满意的情况中显得尤为有价值。

此外，PCABs的药代动力学特性也为其优势提供了科学依据。与PPIs相比，PCABs的血浆半衰期更长，通常在4到5小时之间，而PPIs的半衰期仅为1到2小时。这意味着PCABs可以在较长时间内维持胃酸抑制作用，减少患者因频繁服药而导致的依从性问题。同时，PCABs的代谢途径也不同于PPIs，它们主要通过CYP3A4/5代谢，而非CYP2C19，这减少了因基因多态性导致的个体间疗效差异。例如，在某些亚洲人群中，CYP2C19基因多态性可能会影响PPIs的代谢速度，从而影响其疗效。而PCABs的这种代谢机制使得其在不同人群中的疗效更为一致。

尽管PCABs展现出诸多优势，但其长期使用的安全性问题仍需进一步研究。已有研究指出，PCABs可能导致胃泌素水平升高，这可能与胃酸抑制有关，而胃泌素水平的升高可能增加胃肠道感染的风险。因此，在使用PCABs时，需对患者的潜在风险因素进行评估，尤其是那些存在慢性胃酸抑制需求的患者。此外，关于PCABs在孕妇和哺乳期的安全性，目前仍缺乏充分的人体研究数据，动物实验的结果也不一致，因此在这些特殊人群中应谨慎使用。

目前，PCABs已在多个国家和地区获得批准，包括亚洲、北美和拉丁美洲等。其中，vonoprazan是唯一在美国获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PCAB，用于治疗所有级别的食管炎，且在高级别食管炎的治疗中效果更佳。其他PCABs，如tegoprazan、fexuprazan和keverprazan，已在亚洲和拉丁美洲地区获得批准，用于类似的适应症。随着更多PCABs的上市，其临床应用范围有望进一步扩大，特别是在那些PPIs无法有效控制症状的患者中，例如患有功能性消化不良或胃食管反流病（NERD）的患者。

在治疗功能性消化不良或胃食管反流病时，PCABs的快速起效和持久作用使其成为一种潜在的替代方案。对于那些对PPIs治疗反应不佳的患者，PCABs可能提供更有效的症状缓解。同时，PCABs在夜间胃酸反流控制方面也表现优异，这有助于改善患者的睡眠质量和生活质量。此外，对于需要长期使用抗血小板药物或非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者，PCABs在预防胃溃疡和上消化道出血方面也显示出良好的前景。

从药理学角度来看，PCABs不仅在胃酸抑制方面优于PPIs，还在某些其他胃肠道疾病中展现出潜在的治疗价值。例如，在胃食管反流病（GERD）患者中，PCABs的使用可能有助于减少胃肠道黏膜的损伤，并提高治疗的依从性。对于那些因长期使用PPIs而出现胃泌素水平升高的患者，PCABs可能有助于维持胃酸的适当水平，从而降低相关并发症的风险。然而，尽管PCABs的临床疗效和安全性得到了初步认可，其在某些特定疾病中的应用仍需进一步研究，例如在嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）或巴雷特食管（Barrett's esophagus）等疾病中的效果。

此外，PCABs的使用还可能影响胃肠道的微生物群落。由于它们能够显著提高胃内pH值，这可能会改变胃内环境，进而影响胃肠道中某些病原体的生长和传播。因此，在使用PCABs时，医生需要关注患者的胃肠道感染风险，并在必要时进行监测和干预。同时，长期使用PCABs可能导致某些营养素的吸收减少，如维生素B12和镁，因此在治疗过程中需要关注这些营养素的补充。

总体而言，PCABs作为一种新型的胃酸抑制剂，为胃食管疾病和相关胃肠道问题的治疗提供了新的思路。其快速起效、无需餐前服用、有效控制夜间酸反流等优势，使其在某些患者群体中成为PPIs的理想替代品。然而，随着其临床应用的增加，仍需进一步研究其长期安全性，特别是在胃泌素水平升高和胃肠道感染方面的潜在风险。此外，PCABs的合理使用还需结合患者的具体病情和个体差异，以确保其疗效最大化，同时减少不必要的副作用。未来，随着更多临床数据的积累，PCABs有望在更多适应症中发挥作用，进一步改善患者的治疗体验和预后。