嵌合抗原受体T细胞疗法在侵袭性淋巴瘤中的应用

《Current Opinion in Obstetrics and Gynecology》：Chimeric antigen receptor T-cell therapy in aggressive lymphomas

　　复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的T细胞靶向疗法研究进展，包括CAR-T和双特异性抗体在疗效、安全性和物流方面的比较与挑战。

　　近年来，随着免疫治疗技术的不断进步，T细胞激活疗法在惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）中的应用逐渐成为研究热点。其中，B细胞淋巴瘤治疗中尤为突出的两种疗法是CD19导向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和CD3xCD20导向的双特异性抗体（BsAb）。这两种疗法通过激活T细胞来攻击恶性B细胞，为复发/难治性（r/r）iNHL患者提供了新的治疗选择。然而，尽管两者在疗效方面均展现出积极的前景，但它们在安全性、治疗方式及患者适应性等方面存在显著差异，这使得在临床实践中选择最合适的治疗方案变得尤为重要。

### 惰性非霍奇金淋巴瘤的治疗挑战

惰性非霍奇金淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL），虽然通常生长缓慢，但往往难以彻底治愈。患者在经历治疗后仍可能面临淋巴瘤复发的风险，尤其是在前24个月内复发的患者（称为POD-24），其预后通常较差。此外，随着治疗次数的增加，患者对现有治疗方案的反应率会逐渐下降，这也意味着传统的治疗手段在长期管理中可能面临局限性。因此，寻找具有更持久缓解效果且安全性更高的新型疗法成为当前研究的重点。

在这些新型疗法中，CAR-T疗法和BsAb疗法因其独特的机制而备受关注。CAR-T疗法通过将患者的T细胞体外改造，使其表达针对特定抗原（如CD19）的嵌合抗原受体，从而增强其对恶性B细胞的识别和杀伤能力。这种疗法通常需要较长的生产周期，患者需要接受多个疗程的治疗，包括淋巴细胞采集、T细胞改造、体外扩增和最终回输。这一过程不仅复杂，而且耗时，可能需要数周时间，因此患者在等待治疗期间可能需要接受桥接治疗以控制病情。此外，CAR-T疗法通常需要在医院内进行密切监测，特别是在治疗后的最初30天内，以应对可能的急性毒性反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒症综合征（ICANS）。

相比之下，BsAb疗法则更为简便。这类药物通常为“现成”药物，即无需个性化定制，可直接用于治疗。BsAb通过同时结合CD3（T细胞表面的抗原）和CD20（B细胞表面的抗原）来激活T细胞，从而实现对恶性B细胞的杀伤。由于其无需复杂的生产流程，BsAb疗法可以以门诊或短期住院的形式进行，减少了患者的住院时间和治疗负担。然而，长期使用BsAb可能会导致免疫功能下降，增加感染风险。此外，某些BsAb需要多次给药，而另一些则可在达到一定疗效后停止治疗。

### CAR-T疗法在FL和MZL中的应用现状

在滤泡性淋巴瘤（FL）中，CAR-T疗法已经展现出良好的疗效。多个II期临床试验的结果表明，CD19导向的CAR-T疗法在r/r FL患者中可实现较高的缓解率。例如，ZUMA-5试验中，124名患者接受了axi-cel治疗，其中94%的患者达到了总体缓解率（ORR），79%实现了完全缓解（CR），且缓解时间较长，部分患者在治疗后60个月内仍保持缓解状态。另一项ELARA试验显示，tisa-cel治疗的97名患者中，86%达到了ORR，69%实现了CR，且长期生存率较高。此外，TRANSCEND-FL试验中，liso-cel治疗的130名患者中，97%的患者达到了ORR，94%实现了CR，表明CAR-T疗法在FL中的疗效较为显著。

然而，在边缘区淋巴瘤（MZL）中的研究相对较少。目前仅有ZUMA-5试验包含24名MZL患者，其中83%的患者达到了ORR，65%实现了CR。尽管如此，MZL患者在CAR-T治疗后出现急性毒性的比例较高，且感染风险也较为明显。不过，长期随访数据显示，60.0%的MZL患者在治疗后60个月内仍保持缓解，71.1%的患者存活。这表明，尽管CAR-T在MZL中的疗效不如FL显著，但其仍然具有一定的应用价值。

### BsAb疗法在FL和MZL中的应用现状

在FL的治疗中，BsAb疗法也取得了显著进展。多个临床试验表明，CD3xCD20导向的BsAb在r/r FL患者中能够实现较高的缓解率。例如，mosunetuzumab的试验显示，90名患者中有80%达到了ORR，60%实现了CR，且缓解时间较长，达到35.9个月。此外，glofitamab和epcoritamab等药物也显示出良好的疗效，其中glofitamab在44名患者中达到了71%的ORR和48%的CR，而epcoritamab在128名患者中达到了82%的ORR和63%的CR。这些数据表明，BsAb疗法在FL中的疗效与CAR-T疗法相近，甚至在某些情况下表现更优。

在MZL中的研究相对有限，目前仅有ELM-1试验报告了6名患者使用odronextamab后的部分响应。然而，随着临床试验的推进，更多关于BsAb在MZL中的应用数据正在逐步积累。目前正在进行的多项II期和III期试验（如NCT06091254、NCT06097364等）旨在进一步评估BsAb在MZL中的疗效，探索其作为一线或二线治疗的可能性。

### 两种疗法的疗效比较

从现有数据来看，CAR-T和BsAb在FL和MZL中的疗效均较为显著，但两者在治疗方式和毒性管理方面存在差异。CAR-T疗法的缓解率普遍较高，尤其是在FL患者中，但其治疗过程较为复杂，需要较长的生产周期和严格的住院管理。相比之下，BsAb疗法的治疗流程更为简便，患者可以在门诊接受治疗，且毒性反应相对可控，尤其是在采用分阶段给药策略后，如mosunetuzumab和glofitamab。此外，BsAb的长期使用可能增加感染风险，但其总体毒性发生率较低，且多数为轻度。

值得注意的是，尽管CAR-T和BsAb在疗效上均表现出色，但它们的毒性反应存在差异。CAR-T疗法更常导致严重的急性毒性反应，如CRS和ICANS，而BsAb的急性毒性反应则较为轻微。此外，CAR-T疗法的长期安全性问题，如免疫功能下降和感染风险，也值得关注。然而，目前尚无足够的长期随访数据来全面评估这两种疗法的长期疗效和安全性，尤其是对于MZL患者。

### 两种疗法的局限性与挑战

尽管CAR-T和BsAb疗法在治疗iNHL方面展现出良好的前景，但它们仍然面临一些挑战。首先，CAR-T疗法的生产周期较长，这可能会影响治疗的及时性，尤其是在患者病情快速进展的情况下。其次，CAR-T治疗需要在医院内进行严格的监测，这不仅增加了医疗资源的负担，也对患者的生活质量产生一定影响。此外，CAR-T疗法可能导致免疫功能下降，增加感染风险，尤其是在治疗后的早期阶段。

相比之下，BsAb疗法虽然治疗流程较为简便，但其长期使用可能带来累积毒性，如持续的免疫功能下降和感染风险。此外，某些BsAb需要多次给药，这可能增加患者的治疗负担。然而，BsAb疗法的优势在于其“现成”特性，无需复杂的生产流程，且可以以门诊或短期住院的形式进行，这在某些情况下更为便利。

### 未来展望与研究方向

为了进一步优化iNHL的治疗方案，未来的重点应放在以下几个方面。首先，需要更多的临床试验来直接比较CAR-T和BsAb的疗效和安全性，以明确哪种疗法更适合特定患者群体。目前，虽然已有间接比较研究，但这些研究的结论仍存在一定的局限性，因此直接的随机对照试验将有助于更准确地评估两种疗法的优劣。

其次，优化治疗策略，以减少治疗的副作用并提高疗效。例如，对于CAR-T疗法，可以通过缩短生产周期、改进给药方式和加强监测来减少急性毒性反应。对于BsAb疗法，可以探索更高效的给药方案，如采用分阶段给药或结合其他治疗手段，以减少累积毒性并提高治疗效果。

此外，还需要进一步研究两种疗法在不同患者群体中的适用性。例如，对于年长或有基础疾病的患者，BsAb疗法可能更为合适，因为它对患者的免疫功能影响较小，且治疗流程更为简便。而对于年轻、身体状况良好的患者，CAR-T疗法可能因其更高的缓解率而成为首选。

### 临床决策与患者管理

在临床实践中，选择CAR-T或BsAb疗法应综合考虑患者的个体情况、治疗目标以及医疗资源的可及性。对于具有较高复发风险或需要长期缓解的患者，CAR-T疗法可能更具有优势，但其较高的急性毒性反应和复杂的治疗流程可能成为限制因素。而对于年长或有基础疾病的患者，BsAb疗法可能更为合适，因为其治疗过程较为简便，且毒性反应相对较轻。

此外，随着治疗技术的进步，未来的CAR-T和BsAb疗法可能会进一步优化，以提高疗效并减少副作用。例如，双靶点CAR-T疗法正在研究中，通过同时靶向CD19和CD20，可以降低抗原逃逸的风险，提高治疗的持久性。同样，BsAb疗法也在探索新的给药方式和组合疗法，以提高疗效并减少治疗负担。

总之，CAR-T和BsAb疗法在iNHL治疗中各具优势和局限性。随着研究的深入和技术的进步，这两种疗法有望为患者提供更个性化的治疗选择，进一步改善预后。然而，目前仍需更多的临床数据来指导治疗决策，特别是在复发/难治性iNHL患者中，如何选择最适合的治疗方案仍然是一个重要的研究方向。