综述：体弱患者、患有良性前列腺增生并需要留置膀胱导尿管的患者：接受Rezūm治疗后1年的效果如何？

《Current Urology》：Patients with frailty, benign prostatic hyperplasia and indwelling bladder catheter: What are the 1-year outcomes after Rezūm therapy?

　　前列腺癌中雄激素受体（AR）通过调控细胞周期、凋亡及DNA损伤修复（DDR）促进肿瘤进展。AR突变和DDR缺陷（如BRCA2、ATM基因突变）导致治疗耐药，而合成致死策略（如PARPi联合AR抑制剂）已展现临床疗效。研究还揭示AR与DDR蛋白（如PARP1、DNA-PKcs）的协同调控机制，为联合治疗提供新方向。

　　在前列腺癌的治疗领域，和rogen受体（AR）作为核心驱动因子，其作用机制与DNA损伤修复（DDR）系统之间的复杂联系，成为当前研究的重点。AR不仅在前列腺癌的早期发展和进展中发挥关键作用，还在疾病晚期的治疗耐药性形成过程中扮演重要角色。然而，随着治疗手段的不断演进，越来越多的研究表明，将AR靶向治疗与DDR靶向治疗相结合，可能成为克服治疗耐药性、改善患者预后的新策略。这种跨通路的协同作用为前列腺癌的治疗提供了新的视角，也揭示了基因突变、细胞信号调控以及治疗策略优化之间的紧密联系。

AR作为一种核受体，其激活状态直接影响前列腺癌细胞的增殖、存活以及对DNA损伤的反应。在正常生理条件下，AR主要调控前列腺组织的发育与维持，但在癌变过程中，AR的异常表达和功能增强则成为肿瘤进展的重要驱动力。研究表明，AR通过调控细胞周期相关基因（如cyclins和CDKs）促进细胞周期的推进，同时通过调节抗凋亡蛋白（如c-FLIP和survivin）增强细胞存活能力。此外，AR的激活还会促进DNA损伤修复基因的表达，例如ATR、MRE11A、RAD51C、RAD21等，这些基因在同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）等修复通路中发挥关键作用。这种AR对DDR基因的调控作用，意味着在AR信号通路异常的肿瘤中，DDR系统的功能可能被进一步增强，从而导致DNA修复效率的提高，这在某些情况下可能成为治疗耐药性的诱因。

另一方面，DDR系统的功能障碍在前列腺癌的进展过程中也日益凸显。DNA损伤修复基因的突变或表达异常会导致修复过程的中断或错误，从而引发基因组不稳定性和治疗耐药性。尤其是在晚期的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，DDR基因的突变比例显著上升，其中BRCA1、BRCA2、ATM等基因的突变最为常见。这些基因的缺失或功能异常会导致同源重组修复能力下降，从而使得细胞在受到DNA损伤时无法有效修复，进而导致细胞死亡或突变积累。这种现象被称为合成致死（synthetic lethality），即在特定基因缺失的细胞中，对DNA修复的抑制可能带来更严重的后果，从而为靶向DDR的治疗策略提供了理论依据。目前，FDA批准的PARP抑制剂（如olaparib和rucaparib）已被用于治疗具有DDR缺陷的前列腺癌，显示出良好的临床效果。

然而，AR与DDR之间的相互作用并非单向。DNA损伤修复蛋白在AR的激活过程中也发挥着重要作用。例如，DNA拓扑异构酶I（TOP1）和TOP II β（TOP2β）被发现与AR共同作用于靶基因的启动子区域，通过诱导DNA单链断裂（SSB）或双链断裂（DSB）来促进AR的转录活性。此外，DNA-PKcs、Ku蛋白复合物以及PARP1和PARP2等修复蛋白也被观察到在AR调控的基因表达过程中起关键作用。这种相互作用提示我们，AR的活性可能依赖于DDR蛋白的支持，而DDR蛋白的异常则可能影响AR的表达和功能，进而改变肿瘤的生物学行为。

基于上述机制，将AR靶向治疗与DNA损伤诱导或修复抑制相结合，可能成为一种有效的治疗策略。临床试验已经初步验证了这种联合治疗模式的潜力。例如，PROpel试验和MAGNITUDE试验均显示，PARP抑制剂与第二代抗雄激素药物（如abiraterone和enzalutamide）的联合使用能够显著提高mCRPC患者的无进展生存期和总生存期。尤其是在具有DDR基因突变的患者中，这种联合治疗效果更为显著。此外，TALAPRO-2试验还发现，某些具有特定基因特征（如AR阳性表型或TMPRSS2:ERG融合）的患者可能对这种联合治疗表现出更高的敏感性。这些结果表明，针对AR和DDR通路的联合治疗不仅能够提高疗效，还可能通过识别特定的生物标志物来优化治疗方案。

尽管联合治疗展现出良好的前景，但其在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，不同患者之间存在显著的个体差异，这可能影响治疗反应和耐药性的发展。例如，TP53和CHEK2等基因的突变可能降低PARP抑制剂的敏感性，从而影响治疗效果。此外，前列腺癌容易转移到骨骼，这使得获取高质量的肿瘤组织样本变得困难，限制了对DDR状态的精确评估。因此，非侵入性的生物标志物检测方法（如循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞分析）正逐渐成为研究热点，以克服传统活检技术的局限性。

其次，联合治疗可能引发新的耐药机制。例如，在同时抑制AR和DDR通路的情况下，肿瘤细胞可能通过激活其他修复通路或调整代谢状态来适应治疗压力。此外，DDR通路的功能冗余也可能导致治疗效果的减弱，因为某些修复蛋白可能在其他修复机制中发挥作用，从而部分抵消PARP抑制剂的作用。因此，未来的研究需要进一步探讨DDR通路中各蛋白之间的相互作用及其对治疗反应的影响。

此外，AR和DDR通路的相互作用还可能影响肿瘤微环境（TME）的免疫特性。前列腺癌的TME通常表现为“冷”状态，即免疫细胞浸润较少，且存在大量免疫抑制性细胞，这使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。然而，AR信号的调控可能影响免疫细胞的募集和炎症反应，而DDR蛋白的异常则可能通过cGAS-STING等通路触发先天免疫反应。因此，同时靶向AR和DDR通路可能对TME产生复杂的调节作用，既可能增强免疫识别，也可能加剧免疫抑制。这些动态变化需要进一步研究，以评估其对治疗效果的影响。

综上所述，AR与DDR之间的相互作用为前列腺癌的治疗提供了新的思路，同时也带来了诸多挑战。随着研究的深入，我们有望开发出更加精准的治疗策略，通过结合AR和DDR的靶向治疗，提高对前列腺癌的治疗效果，并克服当前治疗耐药性的瓶颈。然而，为了实现这一目标，仍需在多个层面进行探索，包括治疗耐药机制的解析、生物标志物的识别、非侵入性检测方法的开发以及免疫微环境的调控。这些研究不仅有助于改善前列腺癌患者的生存率，也为其他癌症的治疗提供了借鉴。