在根治性前列腺切除术中，1级前列腺癌的升级和更高级别癌变趋势：2010至2021年的NCDB和SEER研究结果

《Current Urology》：Trends of upgrading and upstaging of grade group 1 prostate cancer at radical prostatectomy: NCDB and SEER results from 2010 to 2021

　　本研究评估了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合PARPi氟唑帕布在四线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的疗效与安全性，显示中位影像学无进展生存期（rPFS）5.1个月，总生存期（OS）8.1个月，且未因不良反应停药。

　　这项研究聚焦于一种新型治疗策略在晚期前列腺癌患者中的应用，旨在评估PD-1抑制剂与PARPi联合使用的效果和安全性。研究对象是已经接受过多种治疗手段的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，这类患者通常在传统治疗方案（如多西他赛和新一代激素药物）之后出现疾病进展，此时治疗选择极为有限。因此，寻找新的治疗手段对于改善这类患者的预后具有重要意义。

PD-1抑制剂属于免疫检查点抑制剂（ICIs）的一种，通过阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，激活患者的免疫系统以攻击癌细胞。然而，前列腺癌的肿瘤微环境往往具有较强的免疫抑制特性，导致PD-1抑制剂在单独使用时效果有限。相比之下，PARPi则通过抑制PARP酶的活性，使DNA修复过程受损，从而诱导癌细胞死亡。PARPi在携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者中显示出显著的生存获益，尤其是那些存在BRCA1/2突变的患者。

近年来，越来越多的研究开始探索将PD-1抑制剂与PARPi联合使用在mCRPC患者中的疗效。理论上，PARPi可以通过多种机制增强PD-1抑制剂的免疫反应，例如上调PD-L1表达、激活cGAS-STING通路以及促进T细胞介导的细胞毒性作用。这些机制使得PD-1抑制剂与PARPi的联合疗法在HRR功能缺陷的肿瘤中可能具有协同效应。尽管已有部分临床试验在第二和第三线mCRPC患者中评估了这种联合疗法，但针对第四线治疗的研究仍较为有限。

本研究在天津医科大学第二医院进行，共纳入8名符合纳入标准的mCRPC患者。所有患者在治疗前均接受了多西他赛和至少两种新一代激素药物的治疗，并且未曾使用过PD-1抑制剂或PARPi。治疗方案为每三周静脉注射一次camrelizumab（200 mg），同时每日两次口服fluzoparib（150 mg）。治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自愿退出为止。此外，所有患者均接受去势治疗，包括通过药物或手术方式抑制雄激素的产生。

研究结果显示，联合治疗的中位影像学进展无病生存期（rPFS）为5.1个月，中位总生存期（OS）为8.1个月，中位前列腺特异性抗原（PSA）进展无病生存期（PSA-PFS）为3.1个月。这些数据表明，尽管是第四线治疗，联合疗法仍然在一定程度上延缓了疾病进展并延长了患者的生存时间。值得注意的是，患者的基线PSA水平和HRR基因突变状态与生存时间存在显著相关性，这提示这些指标可能作为预后生物标志物，为未来的治疗决策提供参考。

在安全性方面，87.5%的患者出现了至少一项与治疗相关的不良事件（AEs），其中37.5%的患者出现了≥3级的不良事件。尽管不良事件发生率较高，但没有患者因不良事件而停药。常见的不良事件包括血红蛋白水平下降、白细胞减少、中性粒细胞减少、食欲减退、体重减轻、疲劳和腹泻。其中，≥3级的贫血在两名患者中发生，通过输血得到缓解。没有治疗相关的死亡事件，这说明联合疗法在安全性方面具有一定的可控性。

研究还进行了探索性分析，发现部分患者的HRR基因存在突变，其中38%的患者携带CDK12或TP53突变，25%的患者存在雄激素受体（AR）异常。此外，62.5%的患者存在至少一种HRR基因突变。这些结果进一步支持了HRR基因状态在指导PARPi使用中的重要性。然而，研究中未发现高微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）的情况，这表明在当前的患者群体中，HRR基因突变可能是主要的生物标志物。

研究的局限性在于样本量较小，缺乏对照组，且随访时间较短。这些因素可能影响研究结果的统计效力和临床适用性。因此，研究结论需要在更大规模的前瞻性试验中进行验证。此外，由于研究是开放标签、单臂设计，无法排除其他因素对结果的影响，这使得研究的外部有效性受到一定限制。

综上所述，本研究从实际应用的角度出发，评估了PD-1抑制剂与PARPi联合使用在第四线mCRPC患者中的疗效和安全性。尽管样本量有限，但研究结果表明，这种联合疗法在一定程度上能够延长患者的生存时间并控制疾病进展。同时，研究也揭示了HRR基因突变和基线PSA水平可能作为重要的预后指标，为未来个性化治疗方案的制定提供了依据。然而，由于研究的局限性，需要更多的临床数据来进一步确认这些发现，并探索更广泛的适用人群。

研究的意义不仅在于为mCRPC患者提供了一种新的治疗选择，还在于揭示了PD-1抑制剂与PARPi联合使用在特定患者群体中的潜在优势。随着对前列腺癌分子机制研究的深入，越来越多的生物标志物被发现，这使得精准医疗成为可能。在HRR功能缺陷的患者中，PARPi能够显著提高治疗效果，而PD-1抑制剂则通过增强免疫反应进一步提升疗效。这种组合疗法的出现，为那些传统治疗无效的患者带来了新的希望。

在实际临床应用中，患者个体差异较大，因此在选择治疗方案时需要综合考虑患者的基因特征、疾病状态和治疗历史。本研究的探索性分析显示，某些生物标志物（如HRR基因突变）可能对患者的预后产生重要影响。这提示未来在开展相关研究时，应更加关注这些生物标志物的检测和分析，以优化治疗方案并提高患者的生存率。

此外，联合疗法的不良事件管理也是临床实践中不可忽视的重要环节。虽然大多数不良事件属于轻度或中度，但部分患者出现了较严重的不良反应，这需要临床医生在治疗过程中密切监测，并采取适当的干预措施。同时，由于患者在治疗前已接受过多种治疗，其身体状况可能较为复杂，因此在制定联合治疗方案时，需要充分评估患者的整体健康状况和治疗耐受性。

研究结果表明，尽管联合疗法的不良事件发生率较高，但并未导致治疗中断，这说明患者对这种治疗方案的耐受性较好。然而，这并不意味着所有患者都能从中获益，因此在实际应用中，仍需进一步探索该疗法的适用人群，并优化剂量和治疗周期，以减少不良反应的发生率。同时，研究还提示，未来在开展类似研究时，应增加样本量，并纳入对照组，以提高研究的科学性和临床适用性。

综上所述，本研究为mCRPC患者提供了一种新的治疗策略，并初步验证了该策略在第四线治疗中的疗效和安全性。尽管研究结果存在一定的局限性，但其为未来的临床研究和治疗决策提供了重要的参考依据。随着研究的深入，这种联合疗法有望在更多患者中得到应用，并为改善mCRPC患者的预后做出贡献。