在52,531名糖尿病患者中进行的全基因组关联研究发现了与肾脏功能量化的5个糖尿病特异性基因位点

　　CD14缺失通过增强NOX2介导的氧化应激加剧盐敏感性高血压和肾损伤，骨髓转移实验证实免疫细胞特异性CD14/NOX2轴的作用，人类肾组织显示CD14与肾损伤及巨噬细胞浸润正相关。

　　

关键点

• 在Dahl盐敏感型雌性大鼠中，删除CD14会导致巨噬细胞中的NADPH氧化酶2活性增强，从而增加氧化应激，加重高血压并恶化肾脏损伤。
• 通过同时删除CD14和NADPH氧化酶2的p67phox亚基（使用Ncf2基因），可以改善盐敏感型雌性大鼠（SS^CD14^-/-）的盐敏感表型。
• 通过骨髓移植进行免疫特异性双重敲除CD14和p67phox，可以显著减轻高血压和肾脏损伤。

背景

在高盐饮食的Dahl盐敏感型大鼠中，浸润的巨噬细胞中Cd14表达增加，这与高血压和肾脏损伤有关。有趣的是，在Dahl盐敏感型大鼠模型（SS^CD14^-/-）中，基因删除Cd14会显著加剧盐诱导的高血压和相关肾脏疾病。我们推测CD14可能通过调节巨噬细胞中活性氧的生成来发挥作用，因为先前的研究发现造血系统的NADPH氧化酶2（NOX2）衍生的超氧化物与盐敏感型高血压的发病机制有关。本研究验证了在没有CD14的情况下，盐敏感型高血压和肾脏损伤的加剧是否依赖于NOX2。

方法

培育了一种同时缺乏CD14和NOX2关键p67phox亚基的双重敲除盐敏感型大鼠（SS^CD14^-/-p67phox^-/-）。通过体内和体外实验研究了CD14缺失以及NOX2功能丧失对盐诱导的高血压、肾脏损伤和炎症的影响。使用人类患病肾脏进行的补充实验将我们的发现与人类情况进行了关联。

结果

我们发现，SS^CD14^-/-大鼠的腹膜巨噬细胞中NOX2亚基的mRNA表达增加，产生NOX2超氧化物的能力也比基因完整的Dahl盐敏感型大鼠更强；而SS^CD14^-/-p67phox^-/-大鼠的巨噬细胞则不产生超氧化物。此外，SS^CD14^-/-p67phox^-/-雌性大鼠的盐诱导高血压、肾脏损伤和肾脏炎症明显低于SS^CD14^-/-大鼠，表明NOX2在CD14缺失时起到了加剧疾病的作用。随后通过全身照射/骨髓移植实验（使用Dahl盐敏感型雌性受体并移植SS^CD14^-/-p67phox^-/-骨髓）再次验证了这些发现，证明了CD14和NOX2在免疫细胞中的相互作用。最后，与Dahl盐敏感型大鼠的观察结果一致，人类组织中的免疫组化研究表明肾脏损伤、CD68^+巨噬细胞和CD14之间存在正相关关系。

结论

我们发现了一种新的调控途径：造血系统的CD14影响NOX2衍生的氧化应激，进而调节高血压和肾脏疾病的进展。

可视化摘要

下载