造血CD14在盐敏感性高血压和肾脏损伤期间对氧化应激的影响

　　糖尿病肾病患者eGFR遗传关联研究纳入17,267例1型糖尿病和35,264例2型糖尿病患者，结合UK Biobank和SUMMIT数据，发现13个新关联eGFR的基因组位点，其中HIPK3、BCL6等5个位点在糖尿病患者中方向相反或未在普通人群中发现关联，并通过多组学验证其在肾组织中的特异性表达及甲基化模式。

　　

要点

• 一项针对糖尿病患者的全面全基因组关联研究，考虑了糖尿病持续时间、肾脏疾病和已知影响因素，发现了新的遗传效应。
• 结合多种肾脏多组学数据，为这些新发现的基因组关联位点在糖尿病肾病中的作用提供了支持证据。

背景

糖尿病肾病（DKD）是一种严重的糖尿病并发症，由环境和遗传风险因素共同导致。先前的全基因组关联研究（GWAS）已在普通人群中发现了多个与肾功能和肾脏疾病相关的位点，在糖尿病患者中也发现了类似的结果。

方法

为了揭示导致糖尿病相关肾功能的遗传因素，我们对17,267名1型糖尿病患者和35,264名2型糖尿病患者（总计52,531人）进行了全基因组关联分析，使用了多个特征明确的1型糖尿病肾病队列，以及来自英国生物银行（UK Biobank）的数据和SUMMIT联盟提供的微血管和大血管硬终点替代标志物数据。我们还考虑了糖尿病肾病的病例/对照状态、糖尿病持续时间及亚型、体重指数、糖化血红蛋白水平，以及eGFR与白蛋白尿之间的关系。

结果

全基因组关联研究共发现了13个与eGFR相关的位点（P值<5×10^-8），其中5个位点（候选基因：HIPK3、TRIM5、RORA、ERBB4和BCL6/LPP）与普通人群中的关联结果不同或方向相反。四个候选基因（HIPK3、BCL6、LPP和RORA）在糖尿病或糖尿病肾病亚组与对照组之间的肾脏组织和细胞中表现出表达差异。主要单核苷酸多态性rs8027829（RORA）和rs76300256（BCL6/LPP）分别是全血和肾脏组织中的甲基化数量性状位点，而rs76300256及其相关CpGs均聚集在肾脏增强子区域。

结论

我们的综合方法发现了对糖尿病肾功能具有特异性影响的候选基因。

可视化摘要

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