循环中的FGF23、HRG-HMGB1与慢性肾病（CKD）中心脏疾病之间的网络相互作用

　　多特质分析增强GWAS研究，识别FGF23新遗传关联及HRG、HMGB1等关键调控因子，揭示慢性肾脏病中矿物质代谢与心血管疾病的遗传网络。

　　

关键点

• 对全基因组关联研究（GWAS）进行多性状分析，提高了识别成纤维细胞生长因子23（FGF23）新遗传特征的统计功效。
• 功能基因组学方法帮助发现网络，确定组氨酸富集糖蛋白（HRG）和高迁移率蛋白框1（HMGB1）是慢性肾病（CKD）中心脏疾病的关键调控因子。
• 整合临床和遗传数据增强了发现能力，对于理解与CKD相关的矿物质骨骼疾病的遗传基础至关重要。

背景

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了许多与矿物质代谢标志物相关的基因位点，但主要关注单性状分析。在这项研究中，我们对矿物质代谢的GWAS数据进行了多性状分析（MTAG），探索了不同性状之间的遗传关联，以识别FGF23的新遗传关联。

方法

我们对具有欧洲血统的参与者中五个遗传相关的矿物质代谢标志物的GWAS变异进行了MTAG分析。我们整合了英国生物银行（UK Biobank）关于磷酸盐、25-羟基维生素D和钙水平的GWAS数据（n=366,484），以及心脏和衰老遗传流行病学队列（Cohorts for Heart and Aging Research）关于甲状旁腺激素（n=29,155）和FGF23的GWAS数据（n=13,716）。然后，我们使用监督和非监督的深度机器学习方法来识别遗传特征与FGF23之间的新关联。

结果

MTAG将FGF23的样本量增加到n=50,325。经过聚类处理后，MTAG识别出了所有性状的全基因组显著单核苷酸多态性，其中包括62个FGF23的位点。其中许多位点在单性状分析中尚未被报道。通过功能基因组学方法，我们确定组氨酸富集糖蛋白（HRG）和高迁移率蛋白框1（HMGB1）是调控FGF23下游信号通路的主要因子，并且这两种基因在已故透析患者的心脏肥大组织中高度富集。此外，我们发现DNMT3A与尿毒症毒素8-羟基-2-脱氧鸟苷（一种DNA损伤的生物标志物）相关。计算机模拟基因扰动分析显示，DNMT3A对由心肌肥大或扩张性心肌病引起的心力衰竭患者具有保护作用。

结论

我们的发现强调了通过MTAG分析矿物质代谢标志物的重要性，以增加FGF23的全基因组显著位点数量，从而识别新的遗传特征。功能基因组学揭示了新的网络，这些网络揭示了独特的细胞功能，并确定HRG和HMGB1是CKD中FGF23和心血管疾病的关键调控因子。

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