青少年黄肉芽肿作为1型神经纤维瘤病的潜在早期表现：病例报告

《Medicine》：Juvenile xanthogranuloma as a potential early manifestation of neurofibromatosis type 1: A case report

　　JXG相关病例中双胞胎同时确诊NF1，早期发现咖啡斑并基因检测确诊，1年随访发现1例发展为神经纤维瘤并启动selumetinib治疗，强调JXG患儿需系统排查NF1。

　　在医学研究中，许多疾病看似独立，但往往存在复杂的相互关联。Juvenile xanthogranuloma（JXG）是一种常见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，主要发生在婴幼儿时期，通常表现为无症状的黄褐色丘疹，多见于头颈部区域，且具有自愈倾向。然而，近年来的研究逐渐揭示了JXG与神经纤维瘤病1型（NF1）之间的潜在联系，这为临床诊断和治疗提供了新的视角。NF1是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，其典型临床特征包括咖啡牛奶斑（CALMs）、神经纤维瘤和骨骼发育异常。由于JXG在儿童中较为常见且通常预后良好，医生在面对这类病例时可能会忽视更广泛的检查，尤其是对NF1的筛查。但随着对两者关联性的深入了解，这种做法可能不再适用。

本案例描述了一对14个月大的双胞胎婴儿，他们因头皮上出现多个黄色丘疹就诊。这些丘疹最初被注意到已有两个月的时间，且患儿的生长发育情况正常。经过详细的体格检查，发现头皮上有多个边界清晰、质地坚实的黄褐色丘疹，大小在2至5毫米之间。同时，医生在他们的躯干和四肢上观察到10至20个大小不一的CALMs，其中最大的一个甚至超过15厘米，从腰部延伸至大腿区域。这些发现提示可能存在NF1的临床表现。通过进一步的皮肤镜检查，医生观察到丘疹呈现典型的“落日”样外观，即橙黄色背景中伴有较浅的黄色斑点，这与JXG的典型皮肤镜特征一致。为了确认诊断，医生进行了基因检测，结果发现NF1基因的外显子2发生了重复突变，这一结果支持了NF1的遗传性诊断。此外，患儿的父亲也存在多个CALMs和皮下结节，这些表现与NF1的典型症状相符，进一步确认了家族中NF1的遗传倾向。

这一案例的发现具有重要的临床意义。首先，它强调了在诊断JXG时，医生应考虑其与NF1的潜在关联，尤其是在婴幼儿患者中。虽然JXG本身通常预后良好，但其与NF1的共存可能意味着需要更全面的评估，以排除NF1的其他临床表现。其次，这一案例为JXG作为NF1早期表现提供了实证支持。在某些情况下，JXG可能成为NF1的首发症状，尤其是在那些仅表现为CALMs而缺乏其他典型NF1特征的儿童中。因此，对于疑似JXG的婴幼儿患者，应进行系统性的体格检查，包括对皮肤、骨骼、神经系统和内脏器官的全面评估，以识别可能的NF1相关病变。

在这一案例中，虽然患儿的血液检查、肝肾功能、血脂水平和眼科检查均未发现异常，但为了确保NF1的全面评估，医生仍建议进行脑部磁共振成像（MRI）检查。MRI结果未发现显著异常，但医生仍持续监测患儿的病情发展。值得注意的是，在1年的随访过程中，其中一名患儿出现了左臀部肿胀的症状，MRI检查显示其病变涉及脊柱通道，并延伸至脊髓腔，这被确认为plexiform neurofibroma（PNF）。该患儿将接受selumetinib治疗，这是一种针对Ras/MAPK信号通路的MEK抑制剂，已被用于治疗NF1相关的肿瘤。另一名患儿则保持无症状状态，仅通过密切观察进行管理。这一结果表明，尽管JXG通常预后良好，但其与NF1的共存可能意味着需要更积极的监测和干预，尤其是在存在多个皮肤病变或家族遗传史的情况下。

从病理机制的角度来看，JXG和NF1的共存可能与Ras/MAPK信号通路的异常有关。NF1基因突变会导致该通路的过度激活，从而引发一系列细胞增殖和分化异常。JXG的发病机制虽然尚未完全明确，但有研究表明，其可能与非朗格汉斯细胞的异常增殖有关，而这些细胞在某些情况下可能受到相同信号通路的影响。因此，JXG和NF1之间的关联可能是由于共享的分子机制。这种机制的发现为未来的治疗研究提供了方向，即通过针对Ras/MAPK通路的药物，如MEK抑制剂，可能对两种疾病的治疗产生协同效应。

此外，这一案例还凸显了遗传因素在疾病发生中的重要性。NF1是一种常染色体显性遗传病，意味着只要父母一方携带突变基因，子女就有可能继承该突变。然而，在某些情况下，NF1的突变可能是新发的（de novo mutation），而非遗传自父母。本案例中，双胞胎的NF1突变来源于其父亲，表明该突变可能通过家族遗传传递。这一发现不仅有助于理解NF1的遗传模式，也为其他可能与遗传因素相关的疾病提供了参考。例如，某些情况下，JXG可能与其他遗传性疾病如 juvenile myelomonocytic leukemia（JMML）相关，而这些疾病的共存可能意味着需要更深入的基因检测和多学科团队的协作。

对于临床医生而言，这一案例提供了几个重要的启示。首先，在诊断JXG时，应考虑到其可能与NF1的共存，并对患者进行全面评估。其次，对于婴幼儿患者，尤其是那些具有多个皮肤病变或家族遗传史的患者，应加强对其神经系统、骨骼系统和内脏器官的监测。最后，针对JXG与NF1的潜在关联，未来的治疗研究可能需要探索更有效的干预手段，如针对Ras/MAPK通路的药物，以改善患者的预后。

综上所述，JXG与NF1的共存为医学界提供了新的研究方向。虽然JXG本身通常预后良好，但其与NF1的关联提示医生在诊断和治疗过程中应更加谨慎。对于婴幼儿患者，尤其是那些表现出皮肤病变的个体，进行全面的体格检查和遗传检测至关重要。这不仅有助于早期识别NF1，也为后续的疾病管理和治疗提供了依据。随着对这两种疾病关系的进一步研究，未来的临床实践可能会更加注重综合评估和个体化治疗策略，以提高患者的生存质量和生活质量。