综述：不同饮食限制方案对衰老和寿命的影响：从酵母到人类

　　本综述系统探讨了热量限制（CR）、蛋白质限制（PR）、氨基酸限制（AAR）、间歇性禁食（IF）及限时进食（TRF）等多种饮食干预策略在模式生物及人类中对衰老进程、健康寿命延长及疾病防护的效应机制，重点剖析了营养感知信号网络（如IIS、mTORC1、AMPK、Sirtuins及GCN2-ATF4-FGF21轴）的核心调控作用，为开发靶向衰老的饮食模拟干预策略提供了关键科学依据。

　　

饮食限制概述

饮食限制（Dietary Restriction, DR）是指在不导致营养不良的前提下，通过限制特定营养素或总体食物摄入（包括数量或时间）的一系列饮食干预方案。这其中包括但不限于热量限制（Caloric Restriction, CR）、蛋白质限制（Protein Restriction, PR）、氨基酸限制（Amino Acid Restriction, AAR）、间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）和限时进食（Time-Restricted Fasting, TRF）。DR被视为最有效且保守的延长健康寿命和寿命的干预策略，其效应在从酵母到非人灵长类的多种模式生物中得到验证。

热量限制（CR）

CR指的是在自由摄食基础上减少能量摄入，但不引起营养不良。早在20世纪初，McCay等人就在大鼠研究中发现，限制热量可显著延长平均和最大寿命。在酵母中，将培养基中的葡萄糖浓度从2%降至0.5%或更低，能显著延长复制寿命（Replicative Lifespan, RLS）和时序寿命（Chronological Lifespan, CLS）。在线虫（Caenorhabditis elegans）和果蝇（Drosophila）中，CR可延长寿命达30–50%，并改善蛋白质稳态，延缓衰老相关蛋白聚集。在啮齿类动物中，将热量摄入减少至自由摄食的60–70%可延长寿命，并推迟癌症、心血管疾病及神经退行性疾病的发生。在非人灵长类（如恒河猴）中，CR可改善整体健康、减少年龄相关疾病并保护脑体积和认知功能。人类研究如CALERIE试验表明，适度CR（每日热量减少约25%）可显著改善胰岛素敏感性、血压、炎症标志物和血脂水平。

蛋白质与氨基酸限制（PR与AAR）

PR和AAR指在保持总体营养充足的前提下，降低总蛋白质摄入或限制特定氨基酸（如甲硫氨酸、色氨酸或支链氨基酸BCAAs）。在酵母中，限制非必需氨基酸或特定氨基酸（如甲硫氨酸）可独立于热量延长寿命。在线虫中，间接证据表明甲硫氨酸限制可能有益。果蝇研究表明，PR或AAR（特别是甲硫氨酸或BCAA限制）可延长寿命。在啮齿类中，减少膳食蛋白40–83%可延长寿命10–20%，而甲硫氨酸限制独立于总热量延长寿命30–40%，并减少氧化应激、促进瘦体质。人类流行病学研究表明，50–65岁成年人高蛋白摄入（≥20%每日热量）与全因和癌症死亡率增加相关，而植物蛋白关联风险降低。短期干预显示PR可改善葡萄糖稳态，可能与FGF21（fibroblast growth factor 21）有关。

间歇性禁食（IF）

IF指交替进行进食与禁食周期的饮食模式，常见方式包括隔日禁食（Alternate-Day Fasting, ADF）、周期性禁食（Periodic Fasting, PF）和TRF。在线虫和果蝇中，IF可延长寿命20–40%。小鼠和大鼠研究显示，IF可延长寿命、改善胰岛素敏感性、降低空腹血糖和胰岛素水平，并保护 against高脂饮食诱导的肥胖及年龄相关癌症和神经退行性疾病。人类研究中，IF可带来代谢改善，如TRF改善胰岛素敏感性、降低HbA1c和心血管风险指标，并可能增强执行功能和记忆，延缓大脑衰老。

分子与细胞机制

代谢重编程

DR在细胞水平促进从葡萄糖依赖代谢向替代燃料利用途径的转变。CR、PR和IF触发重叠但不同的代谢适应，如向脂肪酸代谢转变、增强脂肪氧化，而IF还引起酮体生成增加。脂肪酸氧化上调与多种长寿通路相关，而酮体在特定时间补充可能对衰老产生不同效应。

营养感知信号网络

胰岛素/IGF-1信号（IIS）通路

IIS是高度保守的调节代谢和寿命的信号通路。降低IIS活性和随后激活FOXO（forkhead box O）转录因子可在多种模式生物中延长寿命。CR、PR和IF在人类和脊椎动物中引起系统性的葡萄糖和胰岛素降低，改善胰岛素敏感性，提示DR的长寿益处可能通过失活IIS通路介导。

mTORC1信号

mTORC1作为整合多种营养和生长因子信号的中心枢纽，其激活促进合成代谢，抑制分解代谢如自噬。DR可抑制mTORC1活性，减少蛋白质合成并增强自噬，这对蛋白质稳态和寿命延长至关重要。研究表明，自噬受损会阻断DR的健康益处。

AMPK信号

AMPK是响应能量应激的丝氨酸/苏氨酸激酶，DR通过增加AMP/ATP比率激活AMPK。AMPK激活促进自噬、抑制mTORC1、调节脂质代谢（抑制脂生成、促进脂肪酸氧化），这些过程与DR诱导的长寿密切相关。

Sirtuin信号

Sirtuins是依赖NAD+的去乙酰化酶， linking其活性 to细胞代谢状态。Sir2/SIRT1过表达在酵母、线虫、果蝇和小鼠中延长寿命，且CR和 fasting上调SIRT1表达。SIRT1去乙酰化转录因子和代谢调节器（如PGC-1α、FOXO和p53），促进转录组-wide转变，改善细胞功能和应激抵抗。SIRT6也涉及基因组稳定、表观遗传调节和炎症衰减。由于Sirtuin活性需要NAD+，DR延长寿命需要Sir2和NAD+合成途径。

GCN2-ATF4-FGF21轴

GCN2（general control nonderepressible 2）作为氨基酸传感器，激活后磷酸化eIF2（eukaryotic translation initiation factor 2），抑制大多数mRNA翻译而上调ATF4（activating transcription factor 4）等特定蛋白翻译。ATF4促进PR或AAR响应基因（如激素FGF21）表达。GCN2在DR中的作用在线虫和啮齿类中有报道，而FGF21在PR中升高，且为PR延长雄性小鼠寿命所必需。

转化视角

将DR研究转化为人类抗衰老干预面临根本障碍，包括长期坚持限制性饮食模式、个体遗传变异及社会环境影响。近期临床试验显示IF和CR方案在人类中具有改善胰岛素敏感性、心血管标志物和炎症指标的潜力。理解DR益处的分子机制开辟了除传统DR外的新治疗途径，如DR模拟物（如雷帕霉素和二甲双胍）的开发，这些化合物旨在激活与DR相同的 beneficial细胞响应，而不 require实际食物限制。雷帕霉素再现许多DR动物的长寿益处，但长期使用 presents感染风险、伤口愈合延迟和代谢并发症等挑战。二甲双胍作为广泛使用的糖尿病药物，因其激活AMPK的能力，在非糖尿病人群中作为抗衰老干预显示出潜力。雷帕霉素和二甲双胍的互补机制引发了对联合 approaches的兴趣，初步研究表明联合治疗可能提供叠加或协同效益。

值得注意的是，DR虽被视为促进健康和延长寿命的最有力干预，但也存在一些权衡，最常见的是降低繁殖力。然而，某些研究表明在特定DR条件下，寿命和繁殖可能解耦。此外，据报道，男性和BMI较高人群进行DR可能导致心理健康后果，如抑郁症状增加。因此，在更多临床研究完成之前，DR模拟物作为人类抗衰老干预的使用仍应谨慎。

结论

不同DR方案（包括CR、PR、AAR、IF和TRF）的重叠但 distinct机制为我们提供了许多未来转化研究的潜在靶点。随着对这些DR方案 underlying机制的不断理解，开发安全有效的模拟DR益处的干预策略对于促进人类健康老龄化和预防年龄相关疾病具有重要前景。