阿尔茨海默病中小胶质细胞糖酵解重编程：与吞噬功能受损和血管邻近性改变相关的机制研究

　　本研究聚焦阿尔茨海默病（AD）神经炎症机制，探讨小胶质细胞糖酵解关键酶PKM2如何驱动疾病相关表型（HAM/LDAM），导致吞噬功能衰竭并异常聚集于Aβ/p-Tau病理斑块及脑血管周围。通过多重免疫组化与空间分析揭示：PKM2+微glia虽活跃但吞噬效率低下，靶向糖酵解或为AD治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，其典型特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化Tau蛋白（p-Tau）构成的神经原纤维缠结。长期以来，科学家们认为这些病理蛋白的累积是驱动神经元死亡和认知功能下降的核心因素。然而，近年来的研究逐渐揭示，神经炎症在AD的发生与发展中扮演着关键角色。作为中枢神经系统中的常驻免疫细胞，小胶质细胞（microglia）的激活状态与功能变化尤为引人关注。

在正常生理状态下，小胶质细胞主要通过氧化磷酸化获取能量，维持组织稳态并执行免疫监视功能。一旦遇到病理刺激，这些小胶质细胞会迅速发生代谢重编程，转向糖酵解途径以满足快速能量需求和生物合成前体供应——这一过程类似于巨噬细胞在炎症状态下的“沃伯格效应”。遗憾的是，持续的糖酵解活化反而可能加剧炎症反应，并损害小胶质细胞清除Aβ和p-Tau的能力，从而形成恶性循环。其中，丙酮酸激酶M2（Pyruvate Kinase M2, PKM2）作为糖酵解中的关键限速酶，不仅能调控能量代谢，还可进入细胞核作为转录共激活因子参与炎症基因表达，因此成为连接代谢与免疫的枢纽分子。

尽管先前的研究已在AD模型小鼠中观察到小胶质细胞糖酵解上调的现象，且抑制PKM2显示出了一定的神经保护作用，但这些发现是否在人类AD患者中同样成立，其空间分布与功能状态又有何特征，仍缺乏直接证据。为此，卢宁（Ning Lu）、金忠满（Zhongman Jin）等研究人员在《Journal of Neuroinflammation》上发表了一项针对人脑组织的研究，系统探讨了PKM2介导的小胶质细胞糖酵解重编程在AD中的具体作用机制。

为开展本项研究，作者团队主要运用了几项关键技术方法：首先，他们获取了国家人类脑库资源中的16例人脑海马-内嗅皮层组织样本，包括8例AD患者和8例年龄性别匹配的对照；其次，采用多重免疫组织化学（mIHC）技术，通过三组不同抗体组合（Panel 1–3）实现在同一组织切片上同时对Iba1（小胶质细胞标记）、PKM2、TMEM119（稳态小胶质细胞标记）、ABCA7（人AD相关小胶质细胞表型标记，HAM）、PLIN3（脂滴累积微细胞表型，LDAM）以及CD68（吞噬作用标记）、PLIN2（吞噬衰竭标记）等多种分子进行标记与成像；最后，结合高分辨率全玻片扫描与HALO?图像分析系统，对细胞表型、共定位及空间分布进行定量和统计建模，尤其注重小胶质细胞与Aβ斑块、p-Tau缠结和CD31+脑血管之间的距离关系分析。

PKM2+Iba1+ 微胶质细胞在AD脑中主要呈现疾病相关表型

研究结果显示，AD患者脑中PKM2+Iba1+ 糖酵解活跃的微胶质细胞密度显著高于对照组。进一步表型分析显示，这些细胞中68.1%表现为ABCA7阳性（HAM样表型），13.7%为PLIN3阳性（LDAM表型），而TMEM119阳性稳态微胶质细胞仅占2.5%。这一结果表明，AD中糖酵解重编程的微胶质细胞主要倾向于向疾病相关表型转化，尤其是具有强炎症特征的HAM样状态。

糖酵解微胶质细胞在Aβ斑块周围数量增加且空间分布异常

通过空间分析发现，AD脑中PKM2+Iba1+ 微胶质细胞在Aβ斑块周围积聚，但其分布呈现“距斑块中心越远数量越多”的反常现象（β=7.79, p<0.001），提示其趋化功能受损，无法有效向斑块中心迁移。区域分析显示，该现象在内嗅皮层、海马下托、CA1-CA3及齿状回等多个亚区均显著。

糖酵解微胶质细胞在p-Tau聚集物周围呈现类似分布改变

研究还发现，PKM2+Iba1+ 细胞在p-Tau聚集物周围同样积聚，并显示出与距离正相关的反常分布（β=13.14, p=0.014），进一步证实了其在tau病理中亦存在空间定位紊乱，尤其是在内嗅皮层、海马下托、CA1、CA2、CA4及齿状回区域。

糖酵解微胶质细胞在脑血管周围积聚且距离更近

结果显示，AD脑中PKM2+Iba1+ 微胶质细胞更倾向于分布在CD31+ 脑血管周围，其与血管之间的平均距离显著小于对照组（p=0.013）。尽管未发现明显的线性趋化梯度，这种积聚仍暗示其与血管微环境紊乱、血脑屏障破坏或脑淀粉样血管病（CAA）存在潜在关联。

AD中糖酵解微胶质细胞表现出吞噬功能衰竭

在功能层面，AD脑中总吞噬活性（CD68+Iba1+）显著降低（p=0.001），但这一下降主要源自PKM2- 微胶质细胞亚群。相反，PKM2+ 细胞虽保有吞噬活性，却表现出明显的吞噬衰竭状态（PLIN2+PKM2+Iba1+ 比例显著升高，p<0.001）。在Aβ斑块和p-Tau聚集物周围，该表型同样一致，说明糖酵解微胶质细胞虽能吞噬物质，却无法有效降解，从而导致脂质堆积和功能耗竭。

本研究通过系统的人脑组织分析阐明，PKM2介导的糖酵解重编程推动小胶质细胞向促炎性疾病相关表型（如HAM和LDAM）转化，导致其吞噬功能衰竭、病理蛋白清除能力下降，并异常聚集于Aβ/p-Tau病灶及脑血管周围。这些发现不仅深化了对AD神经免疫代谢机制的理解，也为靶向糖酵解—例如通过调控PKM2四聚体化或使用其抑制剂—提供了治疗AD的新思路。未来研究可进一步借助三维成像、单细胞代谢组学及基因干预手段，揭示代谢重编程与AD病理之间的因果关系，推动转化医学发展。