脑脊液神经元五聚蛋白通过小胶质细胞-星形胶质细胞信号通路介导阿尔茨海默病tau病理机制研究

　　本研究针对神经元五聚蛋白（NPTX）家族在阿尔茨海默病（AD）病理进展中的作用机制不明确的问题，通过分析ADNI队列263名参与者的多维度数据，首次发现脑脊液NPTX蛋白水平与tau病理（T-tau/P-tau）呈显著正相关，且该关联受小胶质细胞标记物sTREM2和星形胶质细胞标记物GFAP的序列介导。研究揭示了NPTX通过调控神经免疫交互作用影响tau磷酸化的新机制，为AD的早期诊断和靶向治疗提供了新型生物标志物和干预策略。

　　

在探索阿尔茨海默病错综复杂的病理迷宫时，科学家们一直致力于寻找能够早期预警认知衰退的分子哨兵。近年来，一类名为神经元五聚蛋白（Neuronal Pentraxin, NPTX）的突触相关蛋白家族逐渐进入研究视野，特别是NPTX2被发现在预测认知功能下降方面具有显著价值。然而，这些蛋白在人类阿尔茨海默病病理进展中的具体作用机制，尤其是它们与关键病理蛋白如tau之间的调控关系，仍笼罩在迷雾之中。更引人深思的是，NPTX蛋白与免疫系统中短五聚蛋白（如C反应蛋白）的结构相似性，暗示其可能参与神经免疫调节，通过小胶质细胞和星形胶质细胞的激活状态影响疾病进程。

为了解开这些谜团，由张子浩（Zihao Zhang）和陈欣（Xin Chen）作为共同第一作者，蒋娜（Na Jiang）和邹文泉（Wen-Quan Zou）作为通讯作者的研究团队，在《Journal of Neuroinflammation》上发表了他们的最新研究成果。他们假设NPTX蛋白可能通过调节神经胶质细胞的活性，特别是通过小胶质细胞衍生的可溶性髓样细胞触发受体2（soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2, sTREM2）和星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP），间接影响tau蛋白相关的神经退行性变过程。这项研究不仅旨在验证NPTX与阿尔茨海默病核心生物标志物之间的关系，更试图描绘出一条从突触功能异常到神经炎症再到tau病理的完整信号通路图景。

研究人员采用多中心队列研究设计，主要依托阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库，筛选了263名参与者，包括认知正常者、轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者，平均年龄73.99±7.43岁。关键技术方法包括：1）使用质谱技术（Mass spectrometry）定量脑脊液中的NPTX1、NPTX2、NPR和GFAP水平；2）采用基于Meso Scale Discovery的多重免疫分析法测量sTREM2浓度；3）通过Roche Elecsys电化学发光免疫分析技术检测Aβ₄₂、磷酸化tau（P-tau）和总tau（T-tau）水平；4）依据NIA-AA标准进行A/T/(N)病理分期；5）运用多元线性回归、线性混合效应模型和中介效应分析（包括Baron-Kenny法和链式中介模型）统计方法探索变量间关系。

研究结果

参与者特征

研究人群按A/T/(N)框架分为106名疑似非AD病理（SNAP）、69名0期、14名1期和74名2期参与者。各组在CSF NPTX蛋白（NPTX1、NPTX2、NPR）、sTREM2、GFAP、AD生物标志物（Aβ₄₂、T-tau、P-tau）及认知评分（MMSE、ADAS）上均存在显著差异（p<0.001）。在A/T(N)分层中，SNAP组的NPTX1水平显著高于0-2期组，且1期与2期间也存在显著差异。NPTX2和NPR呈现相似分布模式，1期水平最低，2期和SNAP组相对较高。

基线NPTX生物标志物间的关联

多元线性回归显示，NPTX1（β=0.365, p<0.001）、NPTX2（β=0.586, p<0.001）和NPR（β=0.558, p<0.001）与T-tau浓度呈显著正相关；与P-tau的关联类似（NPTX1: β=0.346; NPTX2: β=0.554; NPR: β=0.531, 均p<0.001）。

在0期、2期和SNAP组中，所有三种NPTX蛋白均与T-tau和P-tau水平正相关。在0期组中，NPTX蛋白还与Aβ₄₂水平正相关。所有NPTX蛋白均与GFAP和sTREM2水平显著正相关。

基线NPTX与基线认知的关联

NPTX2（β=0.338, p=0.004）和NPR（β=0.312, p=0.008）与MMSE评分正相关；NPTX2（β=-0.391, p=0.001）和NPR（β=-0.735, p=0.010）与ADAS评分负相关。NPTX1与认知结果无显著关联。在SNAP组中，NPTX2与MMSE正相关（β=0.548, p=0.013），与ADAS负相关（β=-1.655, p=0.001）；NPR与ADAS负相关（β=-1.660, p=0.001）。

基线NPTX与AD生物标志物和认知的纵向变化

线性混合效应模型显示，NPTX2与MMSE（β=0.246, p=0.007）和ADAS（β=-0.425, p=0.015）评分显著相关；NPR与MMSE正相关（β=0.187, p=0.044）。三种NPTX蛋白与AD生物标志物无显著关联。

CSF sTREM2或GFAP对NPTX与AD生物标志物关联的中介作用

sTREM2部分中介了NPTX1（T-tau中介比例IE=30.3%, IE=0.112; P-tau IE=30.1%, IE=0.105）、NPTX2（T-tau IE=17.6%, IE=0.104; P-tau IE=17.4%, IE=0.097）和NPR（T-tau IE=19.2%, IE=0.107; P-tau IE=18.8%, IE=0.099）与T-tau和P-tau的关联（均p<0.001）。GFAP也中介了部分关联（NPTX1: T-tau IE=31.6%, IE=0.116; P-tau IE=31.2%, IE=0.109；NPTX2: T-tau IE=21.5%, IE=0.127; P-tau IE=20.7%, IE=0.115；NPR: T-tau IE=23.6%, IE=0.132; P-tau IE=22.4%, IE=0.120, 均p<0.001）。在SNAP组中，sTREM2部分中介了NPTX2和NPR与T-tau或P-tau的关联；GFAP部分中介了NPTX2和NPR与T-tau的关联。在0期组中未观察到类似中介效应。在2期组中，GFAP和sTREM2均部分中介了NPTX2和NPR与T-tau或P-tau的关联。在晚年组（≥65岁）中，sTREM2和GFAP中介了NPTX1、NPTX2和NPR与T-tau和P-tau的关联；在中年组（<65岁）中未观察到中介效应。

NPTX与tau关联独立于淀粉样蛋白病理

调整Aβ₄₂水平后，NPTX蛋白与T-tau或P-tau的正相关仍显著。Aβ状态对这些关联无显著调节作用。中介分析表明，Aβ₄₂未显著中介NPTX蛋白与T-tau的关联，对P-tau仅观察到微小但显著的间接效应（所有比例≤10.1%）。

sTREM2和GFAP对CSF NPTX与AD生物标志物关联的中介作用

发现三条显著通路：（1）CSF NPTX1→sTREM2→GFAP→T-tau或P-tau；（2）CSF NPTX2→sTREM2→GFAP→T-tau或P-tau；（3）CSF NPR→sTREM2→GFAP→T-tau或P-tau。所有三种NPTX蛋白均与sTREM2和GFAP水平正相关，而sTREM2和GFAP水平与T-tau和P-tau水平正相关。NPTX蛋白通过sTREM2和GFAP与Aβ₄₂的中介通路不显著。

路径分析揭示了NPTX→sTREM2→GFAP→T-tau或P-tau→ADAS通路。在三种蛋白中，NPTX2的间接效应最大（T-tau IE=0.052; P-tau IE=0.048），表明NPTX2在胶质细胞介导的tau进展和认知变化中起更突出作用。

敏感性分析

使用PET-FDG替代tau病理时，NPTX2（β=0.256, p=0.002）和NPR（β=0.200, p=0.026）与FDG摄取显著正相关。sTREM2显著中介所有三种NPTX蛋白与FDG的关联，而GFAP无显著中介效应。在非AD参与者中，三种NPTX蛋白与CSF生物标志物和认知结果的关联与总体人群相似。sTREM2和GFAP也中介了NPTX2或NPR与T-tau或P-tau水平的关联。路径分析揭示了NPTX→sTREM2→GFAP→T-tau或P-tau→ADAS通路。

研究结论与讨论

本研究基于ADNI队列数据，首次系统揭示了脑脊液神经元五聚蛋白（NPTX1、NPTX2、NPR）与阿尔茨海默病相关病理的关联机制。研究发现基线CSF NPTX水平与T-tau显著相关，且该关联独立于Aβ₄₂。中介分析表明，可溶性髓样细胞触发受体2（sTREM2）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）部分介导了NPTX蛋白与tau病理的关联，尤其是通过"sTREM2→GFAP→T-tau或P-tau"的序列中介通路。这些发现提示NPTX蛋白可能作为上游调节因子，通过小胶质细胞-星形胶质细胞信号通路影响tau相关的神经退行性变。

该研究的创新性在于揭示了NPTX通过协调小胶质细胞（sTREM2）和星形胶质细胞（GFAP）的双重中介作用促进tau病理的新机制，建立了从突触功能异常到神经炎症再到tau磷酸化的完整信号通路框架。研究还通过多水平敏感性分析（包括不同病理阶段分层和人群亚组分析），支持了这些关联的稳健性和广泛适用性，丰富了对NPTX-胶质细胞-tau轴阶段和年龄特异性特征的理解。

然而，研究也存在一些局限性。横断面设计无法确定NPTX、胶质细胞激活和tau病理之间的因果关系，也不能推断观察到的关联的方向性。虽然sTREM2和GFAP是广泛使用的液体生物标志物，但它们可能无法全面捕捉小胶质细胞和星形胶质细胞活动的全谱，特别是在代谢和空间异质性方面。研究缺乏脑组织或神经影像学的支持证据，限制了对NPTX蛋白在大脑中区域特异性作用的理解。

这些发现具有重要的临床意义，表明调节NPTX水平可能代表一种潜在的治疗策略，以减缓阿尔茨海默病病理进展和认知衰退。NPTX蛋白作为反映早期突触损伤和认知恶化的动态生物标志物，在阿尔茨海默病的早期诊断和干预中具有重要价值。未来的研究应该整合多模态数据和纵向分析，以进一步完善和验证本研究提出的机制模型。