综述：线粒体动力学与线噬的分子机制及其与癌症耐药性的复杂关联

　　本综述系统探讨了线粒体动力学（融合/分裂）与线噬（mitophagy）在癌症耐药中的核心作用。作者详细解析了MFN1/2、OPA1、DRP1等关键蛋白的分子机制，揭示了线粒体通过代谢重编程（如Warburg效应）、凋亡逃逸和ROS调控促进耐药的多重路径。文章强调靶向线粒体质量控制网络（如使用DRP1抑制剂Mdivi-1或OPA1抑制剂MYLS22）可逆转化疗耐药，为克服肿瘤治疗困境提供了新策略。

　　

线粒体动力学与线噬的分子机制

线粒体作为细胞能量代谢的核心细胞器，通过动态变化（融合、分裂）和质量控制（线噬）参与耐药性调控。线粒体融合由线粒体融合蛋白（MFN1、MFN2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）介导：MFN1/2负责外膜融合，其GTP酶结构域驱动同源/异源二聚化；OPA1通过蛋白酶解生成长型（L-OPA1）和短型（S-OPA1）异构体，协同卡迪olipin诱导内膜管状化融合。分裂则由动力相关蛋白1（DRP1）主导，通过受体（Mff、MiD49/51）招募至线粒体外膜，形成螺旋寡聚体收缩膜结构。线噬作为选择性自噬，通过泛素依赖（PINK1/Parkin通路）和泛素独立（BNIP3、NIX、FUNDC1受体）途径清除损伤线粒体。PINK1在线粒体去极化时稳定于外膜，磷酸化泛素（p-Ser⁶⁵-Ub）并激活Parkin E3连接酶，启动泛素化信号；自噬接头蛋白（如OPTN、NDP52）通过LC3相互作用区域（LIR）连接吞噬膜，完成降解。

线粒体融合与癌症耐药性

融合通过三重机制促进耐药：代谢重编程（如MFN2增强OXPHOS支持白血病阿霉素耐药）、凋亡抑制（OPA1稳定嵴结构阻断细胞色素c释放；MFN1抑制BAK/BAX寡聚化）及ROS双向调控（如IL-6/MFN1升高ROS促AML耐药，而骨肉瘤干细胞通过融合降低ROS）。值得注意的是，同一药物（如顺铂）在不同癌种中通过融合介导相反耐药表型：宫颈癌中EPHA2敲低通过增强融合增敏顺铂，而卵巢癌中MFN2上调导致ATP耗竭和凋亡抑制。靶向策略包括直接抑制融合蛋白（如OPA1抑制剂MYLS22）或调控上游信号（VDAC1抑制剂逆转病理融合）。

线粒体分裂与癌症耐药性

分裂通过代谢转换（DRP1促进糖酵解）、干细胞特性维持（如glutamine剥夺通过DRP1-Ser⁶¹⁶磷酸化富集CD44⁺/CD117⁺干细胞）及凋亡调控参与耐药。Mff介导的分裂直接抑制肝癌细胞凋亡，而缺氧通过ROS/DRP1通路促进卵巢癌顺铂逃避。分裂亦可增敏药物：piperlongumine诱导极端分裂激活RIPK1/RIPK3/MLKL坏死性凋亡，Phb1通过Oma1切割OPA1促进p53-Bak凋亡。微环境（基质硬度通过Spire1C/Arp2/3激活DRP1）和基因背景（p53野生型细胞中分裂诱导凋亡）共同决定分裂功能。治疗需依据语境选择抑制（Mdivi-1下调MDR1）或激活分裂（ABT737诱导Sirt3/DRP1凋亡）。

线噬与癌症耐药性

线噬通过代谢适应（BNIP3激活AMPK-ENO2糖酵解维持肝癌乐伐替尼耐药；PINK1/Parkin维持OXPHOS使三阴乳腺癌耐阿霉素）、ROS稳态（LINC01607/miR-892b/p62/Nrf2轴降低ROS；lomitapide激活DRP1线噬升高ROS）及凋亡抑制（FUNDC1减少DNA损伤；HSPA8稳定线噬抑制卵巢癌凋亡）驱动耐药。语境依赖性显著：多发性骨髓瘤中PIWIL1增强线噬扩增耐药干细胞，而肺腺癌中caveolin-1敲低抑制线噬增敏顺铂。联合靶向（melatonin与verteporfin抑制PINK1/Parkin诱导ROS凋亡）或调控代谢（SLC27A3通过β氧化/PINK1线噬促进脂质存储）可逆转耐药。

总结

线粒体动力学与线噬构成网络化耐药调控体系，其功能受癌种类型、药物机制及微环境约束。靶向该网络（如DRP1抑制剂、BNIP3沉默、mitophagy诱导剂）需结合代谢特征与凋亡阈值设计个性化策略，为克服癌症治疗抵抗提供新方向。