组织蛋白酶K（CatK）与2型糖尿病葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗及亚临床动脉粥样硬化的新颖关联性研究

　　本研究聚焦于2型糖尿病（T2DM）心血管并发症的早期发病机制，探讨了组织蛋白酶K（CatK）在葡萄糖代谢及动脉粥样硬化中的作用。研究人员通过检测544名受试者的血清CatK水平，发现其与血糖耐受状态、胰岛素抵抗（HOMA-IR）及颈动脉内膜中层厚度（c-IMT）显著相关，提示CatK可能成为T2DM心血管风险的新型生物标志物和治疗靶点。

　　

心血管疾病（CVDs）一直是2型糖尿病（T2DM）患者死亡和发病的主要原因，尽管在管理传统风险因素方面取得了显著进展，但有效逆转或延缓动脉粥样硬化进展仍然困难重重。因此，深入理解糖尿病中心血管疾病的病因学，对于实现及时准确的风险分层和减缓疾病进展至关重要。在这一背景下，一类特定的半胱氨酸蛋白酶——包括组织蛋白酶B、C、K、L和S，以及它们的内源性抑制剂胱抑素C——在多种心血管疾病的发病机制中引起了广泛关注。其中，组织蛋白酶K（Cathepsin K, CatK）因其特异性降解胶原和弹性蛋白的能力而备受关注，其活性升高与动脉粥样硬化病变的发展和不稳定斑块的形成密切相关。然而，尽管在动物模型中发现CatK缺失可以改善糖尿病引起的高血糖和心血管结构/功能异常，但循环CatK水平是否与人类的糖尿病或葡萄糖耐受状态直接相关，以及它是否参与糖尿病相关心血管并发症，至今仍属未知。

为了验证CatK在糖尿病心血管并发症发病机制中的作用，以及循环CatK水平的变异性是否与糖尿病发病或前糖尿病阶段葡萄糖耐受恶化直接相关，由Carolina Averta、Gaia Chiara Mannino和Francesco Andreozzi等研究人员领导的研究团队，在《Journal of Translational Medicine》上发表了一项基于CATAnzaro MEtabolic RIsk因素研究（CATAMERI）队列的观察性研究。该研究招募了544名高加索裔成年人，所有受试者均携带至少一种心血管代谢风险因素，如超重/肥胖、高血压、血脂异常、血糖异常和T2DM家族史。研究人员通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）将受试者分为正常葡萄糖耐受（NGT）、前糖尿病（IFG/IGT）和T2DM组，并采集血样检测血清CatK浓度（采用人CatK ELISA试剂盒），同时评估亚临床心血管器官损害，包括颈动脉内膜中层厚度（c-IMT）和左心室质量指数（LVMI）。统计分析采用单变量ANOVA、偏相关分析、多重逻辑回归和多元线性回归模型，以探究CatK与葡萄糖代谢指标及心血管风险因素之间的关系。

研究结果显示，T2DM患者的循环CatK水平（2.3±0.8 ng/ml）显著高于NGT（1.2±0.5 ng/ml）或IFG/IGT个体（1.2±0.3 ng/ml）。在非T2DM组中，CatK水平与年龄（r=-0.190, p=0.001）和2小时餐后血糖（2h-PG, r=0.118, p=0.048）以及c-IMT（r=0.157, p<0.01）相关。在T2DM组中，CatK与空腹胰岛素（FPI, r=0.277; p<0.001）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR, r=0.269; p<0.001）和c-IMT（r=0.155; p=0.013）呈正相关。多重逻辑回归分析显示，CatK水平每增加一个五分位数，患T2DM的几率增加6.496倍（95% CI 4.626-9.121, p<0.0001）。多元线性回归分析进一步表明，在T2DM患者中，年龄和CatK是c-IMT的最强决定因素（β=0.274 p<0.0001和β=0.135; p<0.025），且这一关联不受高血压治疗、HbA1c、HOMA-IR或FPI的影响。CatK水平与LVMI在T2DM或非T2DM队列中均无显著相关性。

这些发现表明，循环CatK水平的变异性与葡萄糖耐受状态以及T2DM人群和非糖尿病个体的早期动脉粥样硬化迹象相关。结合CatK在血管重塑中的既定作用，研究人员认为CatK可能在T2DM心血管并发症的早期发病机制中扮演重要角色。测量循环CatK水平可能作为一级预防中有用的工具，用于早期识别发生心血管器官损害风险较高的个体，从而为改善T2DM患者CVD风险分层的准确性提供一种非侵入性且相对经济的方法。尽管本研究存在观察性横断面设计的局限性，但结果为未来研究CatK在糖尿病发病机制中的作用提供了强有力的理论依据，并强调了其在代谢和心血管疾病中的潜在治疗意义。