综述：CBP/p300——前列腺癌的一个有前景的治疗靶点

　　本综述系统探讨了CBP/p300作为前列腺癌（PCa）治疗新靶点的巨大潜力。文章详细阐述了CBP/p300（cAMP response element-binding protein-binding protein / E1A-binding protein p300）在PCa发生、发展，特别是向去势抵抗性前列腺癌（CRPC）转化中的核心作用，其通过乙酰化修饰调控雄激素受体（AR）信号通路、经典Wnt信号通路、p53信号通路以及PI3K/AKT、MAPK等关键通路。综述还总结了靶向CBP/p300不同功能域（如HAT结构域、BRD结构域）的多种抑制剂以及蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂的最新进展，并提出了将其与现有疗法（如雄激素剥夺疗法（ADT）、化疗、免疫治疗）联合应用的策略，为克服晚期PCa治疗挑战、改善患者临床预后提供了新的方向和希望。

　　

CBP/p300的结构与功能

CBP（由CREBBP基因编码，又称KAT3A）和p300（由EP300基因编码，又称KAT3B）是高度同源且保守的转录共激活因子。它们包含11个保守的功能结构域，其中研究最广泛的是溴结构域（BRD）、组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域、激酶诱导结构域相互作用（KIX）结构域、植物同源结构域（PHD）、RING结构域、TAZ2结构域和ZZ型锌指结构域（ZZ）。HAT结构域负责乙酰化组蛋白上的特定赖氨酸残基，松弛染色质结构，促进基因转录的可及性。BRD结构域则形成一个疏水口袋用于结合乙酰化的赖氨酸，增强染色质可及性，促进转录因子募集。

CBP/p300的功能主要包括三个方面：乙酰化基础转录因子（如TATA结合蛋白（TBP）、TBP相关因子（TAFs）、RNA聚合酶II（Pol II））和序列特异性转录因子（如CREB、c-Jun、c-Myb），从而启动转录；作为蛋白质-蛋白质相互作用的支架，招募其他辅因子以调控增强子结构、转录因子相互作用、核小体重塑等；通过调控组蛋白（如H3K18ac和H3K27ac）的乙酰化来调节基因转录。尽管CBP和p300功能相似，但在某些情况下作用并不冗余，例如在CRPC中，它们的结合区域和附近的motif存在差异，提示它们可能参与不同的细胞过程。

CBP/p300促进前列腺癌发生发展的机制

CBP/p300在AR信号通路中的作用

雄激素受体（AR）信号通路的异常激活是PCa发生发展的关键驱动因素。CBP/p300是AR的关键共激活因子。在前列腺细胞中，雄激素（如双氢睾酮，DHT）与AR结合后，AR发生构象变化、二聚化并转位入核，与雄激素反应元件（ARE）结合，启动如KLK3（编码PSA）、TMPRSS2等促增殖基因的转录。此过程需要共激活因子的参与，而CBP/p300的作用不可或缺。

研究表明，AR是CBP/p300的直接底物，DHT激活的AR需要CBP/p300的进一步乙酰化才能完全激活转录。特别是p300，对于雄激素诱导的组蛋白H3乙酰化、H3K4甲基化以及TBP和RNAPol II的募集至关重要。冷冻电镜结构分析揭示了AR2/ARE/SRC3/p300复合物的独特头对头、尾对尾排列方式，其与共激活因子的相互作用主要发生在AR的N端结构域（NTD），而非配体结合域（LBD），这为靶向缺乏LBD的AR剪接变体提供了思路。

CBP/p300在经典Wnt信号通路中的作用

Wnt信号通路，尤其是经典Wnt通路，在PCa的恶性进展和治疗抵抗中扮演重要角色。其核心是β-连环蛋白（β-catenin）的积累和转录激活。在正常情况下，胞质中的β-catenin被降解复合物（包含APC、GSK-3β、Axin、CK1α）磷酸化并通过泛素-蛋白酶体途径降解。当Wnt信号激活时，降解复合物被抑制，β-catenin得以稳定并进入细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，激活如CCND1、c-Myc、LGR5等靶基因的转录。

CBP/p300在此过程中作为关键共激活因子被TCF/LEF招募。β-catenin的C端反式激活域（特别是最后31个氨基酸）直接与CBP/p300的TAZ1和TAZ2结构域结合，促进下游靶基因的转录激活。此外，CBP/p300对β-catenin特定氨基酸残基的乙酰化修饰也调控其转录活性。值得注意的是，在p53依赖性凋亡中，p53与β-catenin竞争结合CBP/p300的TAZ2结构域，因此癌细胞中β-catenin的过度积累会通过干扰p53与CBP/p300的结合来抑制p53的肿瘤 suppressor功能。

CBP/p300介导的p53乙酰化在前列腺癌发生中的作用

p53是一个关键的肿瘤抑制转录因子，调控细胞周期阻滞、DNA修复、代谢适应和凋亡。超过一半的癌症中存在p53的功能失活。在未受应激的细胞中，p53通过与MDM2和CBP/p300形成三元复合物而被泛素化降解。在DNA损伤等应激条件下，p53被磷酸化，其与MDM2的结合被抑制，但与CBP/p300（特别是其KIX结构域）的结合增强，导致p53稳定和激活。

CBP/p300是第一个被鉴定的p53乙酰转移酶，其在p53的C端结构域（CTD）多个赖氨酸位点的乙酰化对于增强其稳定性和转录活性至关重要。最近对p300-p53复合物的冷冻电镜结构分析揭示了p53的TAD可以以不同的亲和力与p300的N端和C端结合，触发Bromo和HAT结构域的重大重排，暴露HAT活性位点，从而增强其乙酰转移酶活性。

CBP/p300在PD-L1胞外分泌促进PCa中的作用

PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症中有效，但对大多数PCa患者效果有限，部分原因在于PCa细胞中PD-L1的膜表达较少。然而，研究发现，肿瘤微环境（TME）中的癌细胞可以以干扰素γ（IFN-γ）依赖的方式以外泌体形式分泌PD-L1，或分泌缺乏跨膜结构域的PD-L1剪接变体，导致肿瘤免疫抑制和对PD-L1阻断治疗的适应性抵抗。

重要的是，IFN-γ激活JAK/STAT轴，上调转录因子IRF1，后者结合到CD274基因的启动子区域。IRF1还招募CBP/p300至该区域，导致该位点组蛋白H3乙酰化，从而促进CD274基因的转录和PD-L1蛋白或其剪接变体的表达。随后，PD-L1被以外泌体形式分泌到胞外，直接通过PD-1抑制T细胞功能。CBP/p300抑制剂A-485可以通过从源头上沉默PD-L1的表达来阻断这一过程。此外，CBP/p300 BRD抑制剂CCS1477也能有效减少外泌体PD-L1的转录，并显著降低TME中髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量，从而增强ICB疗法的疗效。

CBP/p300通过其他信号通路促进PCa

CBP/p300通过对多种底物蛋白的乙酰化调控作用，也影响其他信号通路。例如，在氧化应激条件下，PI3K/AKT和MAPK通路的过度激活会上调转录因子KLF14，后者与CBP/p300协同作用，转录激活HMOX1基因（编码血红素加氧酶-1），帮助CRPC细胞适应氧化应激。同样，促转移 transmembrane蛋白CDCP1在晚期PCa中高表达，其转录激活可能与BRD4和CBP/p300的表达上调有关。同时抑制BRD4和CBP/p300可下调CDCP1以及PI3K/AKT和MAPK通路，抑制CRPC细胞的增殖和转移。因此，联合抑制CBP/p300和PI3K/AKT/MAPK通路可能成为治疗CRPC的一种有前景的策略。

CBP/p300抑制剂在PCa治疗中的应用

鉴于CBP/p300在PCa中的核心作用，抑制其表达或活性已成为一种有前景的治疗策略。目前开发的抑制剂主要靶向其HAT结构域或BRD结构域，此外还有蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂。

靶向CBP/p300 HAT的抑制剂：如Compound 12和B026，是高效的HAT抑制剂，能竞争性抑制组蛋白底物的乙酰化，展现出抗PCa细胞增殖的活性。

靶向CBP/p300 BRD的抑制剂：如GNE-049和CCS-1477 (Inobrodib)，能高选择性抑制CBP/p300的BRD，从而抑制AR及其靶基因（如KLK3）的表达，并在体内外模型中有效抑制AR+ PCa和CRPC的生长。CCS-1477已进入临床试验阶段。

靶向CBP/p300 BHC结构域的抑制剂：如A-485，是首个高效选择性靶向CBP/p300 BHC结构域的小分子抑制剂，能强力抑制AR转录活性，在去势抵抗的异种移植模型中诱导肿瘤生长抑制。

BET和CBP/p300 BRD双重抑制剂：如NEO2734，能同时抑制BET和CBP/p300，对BET抑制剂耐药（如SPOP突变）的PCa模型也有效。

CBP/p300的PROTAC降解剂：如CBPD-268、CBPD-409和MJP6412，通过将CBP/p300招募到E3泛素连接酶（如CRBN）进而诱导其泛素化和蛋白酶体降解，能高效降解CBP/p300蛋白，强力抑制PCa细胞生长，且效果优于传统的抑制剂。

CBP/p300抑制剂与现有PCa疗法联合应用的前景

将CBP/p300抑制剂或降解剂与现有疗法联合应用，有望克服治疗抵抗，改善晚期PCa患者的预后。例如，CBP/p300抑制剂可以逆转由AR剪接变体（如AR-V7）或经典Wnt信号通路激活引起的恩杂鲁胺耐药。它们还可以克服化疗耐药，如下调ABC膜转运蛋白（如ABCB1）的表达，增加化疗药物在细胞内的积累。此外，CBP/p300抑制剂（如A-485）可以通过抑制PD-L1的表达和分泌，逆转肿瘤免疫抑制，与抗PD-L1抗体联用可增强ICB疗法的疗效。尽管前景广阔，但CBP/p300抑制剂的临床应用仍面临挑战，如对家族其他成员的选择性、对正常生理功能的潜在影响以及与其他疗法（如免疫治疗）的潜在不兼容性。未来需要通过更精准的药物递送系统和基于基因组学的个性化策略来解决这些问题。

结论与展望

CBP和p300在结构上高度相似，均包含HAT、BRD等多个保守结构域，在细胞活动中扮演着“书写器”和“阅读器”的关键角色。作为乙酰转移酶和转录复合物支架，它们调控着与PCa进展密切相关的多个关键信号通路（如AR、Wnt、p53）。在PCa癌变过程中，CBP/p300频繁过表达，作为重要的共激活因子促进癌细胞的增殖、转移和耐药。值得注意的是，它导致了对所有当前抗PCa策略（ADT、化疗、免疫治疗）的抵抗。因此，CBP/p300代表了所有类型PCa（包括原发性PCa、CRPC、AR阴性和神经内分泌PCa）的一个有前景的治疗靶点。抑制其活性在治疗这些癌症方面已显示出令人鼓舞的结果。大多数CBP/p300抑制剂具有高选择性、高效力和高亲和力，其中双靶点抑制剂和PROTAC降解剂展现出特别巨大的治疗潜力。令人瞩目的是，一些抑制剂已进入临床试验阶段，将CBP/p300抑制剂或降解剂与现有疗法联合应用，有望成为治疗所有PCa患者的关键策略，显著改善其预后。