BRD9-p53-E2F1信号轴：调控胃癌细胞生长与DNA损伤修复的关键回路

　　本研究针对胃癌（GC）全球死亡率高、现有治疗策略效果有限的临床难题，揭示了BRD9通过直接结合p53抑制其核转位，从而激活E2F转录因子家族（尤其E2F1）的分子机制。研究人员发现BRD9在GC中显著高表达且与不良预后相关，通过细胞与动物实验证实其促进GC增殖、迁移并增强DNA损伤修复能力。尤为重要的是，研究首次发现E2F1可反式激活BRD9启动子，形成正反馈回路。靶向抑制BRD9可显著增强GC细胞对 cisplatin 和 oxaliplatin 的敏感性，为GC治疗提供了新的潜在靶点。

　　

胃癌是全球第四大癌症相关死亡原因，尤其在中国等东亚地区负担沉重。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存率仅约6%。尽管手术和化疗（如含铂方案）是标准治疗，但耐药和复发仍是临床面临的严峻挑战。胃癌具有高度异质性，其发生发展涉及多信号通路与表观遗传调控网络的复杂交互。其中，p53-E2F通路在细胞周期调控、凋亡和DNA损伤应答中扮演核心角色：E2F1等转录因子促进细胞周期进程，而p53作为“基因组守护者”可抑制E2F1活性以防止增殖失控。然而，p53功能缺失会导致E2F1失调，促进肿瘤发生。另一方面，E2F1亦可在应激条件下激活p53，形成反馈放大环路。这种精细平衡的破坏是胃癌进展的关键环节。

BRD9作为非经典BAF复合物（ncBAF）的核心组分，在多种恶性肿瘤中发挥致癌作用，但其在胃癌中的功能和机制尚未明确。Zhou等人在《Molecular Cancer》发表的这项研究，系统揭示了BRD9通过调控p53-E2F1信号轴驱动胃癌进展的新机制，为靶向治疗提供了理论依据。

研究人员主要采用多组学数据分析（TCGA、单细胞测序、空间转录组）、免疫组化（IHC）、Western blot、荧光定量PCR（RT-qPCR）、免疫共沉淀（Co-IP）、荧光素酶报告基因检测、流式细胞术、免疫荧光及体内外功能实验（包括细胞增殖、克隆形成、迁移侵袭、DNA损伤修复评估和小鼠移植瘤模型）等技术方法。临床样本来源于TCGA数据库和福旦大学上海癌症中心的78例胃癌组织微阵列。

BRD9在胃癌中高表达且预示不良预后

通过分析TCGA等数据集及IHC验证，发现BRD9在胃癌组织中显著高表达，且与肿瘤大小、T分期和分化程度相关。单细胞测序显示BRD9优先在恶性上皮细胞中表达，空间转录组进一步证实其表达的空间特异性。

BRD9促进胃癌细胞增殖与体内生长

功能实验表明，过表达BRD9增强细胞增殖、克隆形成能力和DNA合成（EdU实验），而敲低BRD9则抑制这些表型。小鼠移植瘤模型证实BRD9过表达加速肿瘤生长，且Ki-67和PCNA表达升高；敲低则相反。

BRD9增强DNA损伤修复能力

BRD9过表达降低活性氧（ROS）水平，而敲低则增加ROS。Western blot和免疫荧光显示，BRD9缺失导致γH2AX（DNA损伤标志）清除延迟，同源重组（HR）修复效率降低，但非同源末端连接（NHEJ）未受影响。BRD9特异性抑制剂I-BRD9处理同样抑制HR活性。

BRD9-p53-E2F1信号轴机制剖析

RNA测序和GSEA分析提示E2F通路被BRD9激活。Co-IP和免疫荧光证实BRD9直接结合p53，抑制其核转位和线粒体定位，减少p53 Ser15磷酸化，从而解除对E2F的抑制。E2F家族成员（尤其是E2F1、E2F2、E2F6）表达上调，且E2F报告基因活性增强。值得注意的是，E2F1可直接结合并反式激活BRD9启动子，形成正反馈环路。p53抑制剂Pifithrin-α可逆转BRD9敲低导致的E2F表达下降和转录活性抑制。

靶向BRD9增强化疗敏感性

数据库分析显示BRD9表达与cisplatin IC50正相关。功能实验证实BRD9敲低或I-BRD9处理增强GC细胞对cisplatin和oxaliplatin的敏感性，促进化疗诱导的凋亡。

研究结论强调，BRD9-p53-E2F1回路是调控胃癌细胞增殖和DNA损伤修复的核心机制。BRD9通过直接结合p53抑制其功能，激活E2F信号，而E2F1又可反馈促进BRD9转录，形成自维持致癌环路。靶向BRD9（如使用I-BRD9）能有效抑制肿瘤生长并增强铂类化疗敏感性，为胃癌治疗提供了新的策略和靶点。

该研究不仅深化了对BRD9在胃癌中作用机制的理解，也为联合靶向治疗与化疗提供了实验依据，具有重要的临床转化潜力。