综述：重编程细胞衰老与衰老时钟以推进癌症免疫治疗

　　本综述系统阐述了细胞衰老（cellular senescence）在肿瘤免疫中的双重作用：早期通过p53-p21CIP1和p16INK4A-Rb通路抑制肿瘤，晚期则通过衰老相关分泌表型（SASP）促进免疫逃逸。文章重点探讨衰老时钟（如DNA甲基化时钟）在量化生物学年龄、预测癌症风险及个性化治疗中的应用，并提出靶向衰老细胞（如使用senolytics）联合免疫治疗的新策略。

　　

引言

细胞衰老最初由Hayflick和Moorhead定义为人类二倍体成纤维细胞的有限复制能力，现已发展为涵盖应激反应性细胞周期停滞和深层分泌组改变的多维概念。现代衰老生物学通过两个基本特征区分这一过程与机体衰老（geroconversion）：（1）由p53/p21^CIP1和p16^INK4A/Rb通路介导的不可逆增殖停滞；（2）衰老相关分泌表型（SASP）的发展，可重塑组织微环境。尽管最初被表征为一种抑制恶性肿瘤的机制，但越来越多的证据表明，衰老细胞通过SASP介导的免疫抑制和细胞外基质重塑矛盾地促进肿瘤进展——这种双重性要求针对特定背景的治疗干预。

衰老时钟是基于组学数据训练的线性或非线性模型，用于预测年龄和衰老速率，通过实际年龄与预测年龄之间的差异来量化不同层次的衰老。衰老时钟是近年来衰老生物学领域最重要的突破之一，可为干预衰老过程和预防衰老相关疾病的有效性提供指标。

在肿瘤微环境（TME）中，衰老发挥时空极化效应。早期衰老事件通过NKG2D配体介导的自然杀伤（NK）细胞激活促进免疫监视，而持续的衰老细胞则通过SASP成分（如CCL5驱动的调节性T细胞（Treg）浸润和PD-L1上调）颠覆抗肿瘤免疫力。这种二分法正在进行的临床试验中得到利用，例如注射ABT263（Navitoclax）可逆转TME中髓系细胞的免疫抑制，清除这些髓系细胞可恢复CD8⁺ T细胞增殖并缓解体内免疫治疗耐药性。此外，venetoclax联合navitoclax和化疗在不同年龄的难治/复发急性淋巴细胞白血病患者中耐受性良好且疗效显著。

基于对细胞衰老作为抑癌和促癌机制的基础见解，“衰老时钟”这一快速发展的概念应运而生，用于量化生物学年龄并捕捉细微的组织特异性衰老轨迹。表观遗传修饰、蛋白质组变化和非编码RNA网络的改变共同塑造了细胞如何从稳态衰老过渡到有利于恶性肿瘤的病理状态。同时，TME（由免疫细胞、成纤维细胞和细胞外基质成分组成）响应衰老相关信号进行重组，从而改变有效肿瘤免疫监视与免疫逃逸之间的平衡。有趣的是，基质群体或恶性细胞中的治疗诱导衰老（TIS）既可增强抗肿瘤免疫力，也可创造有利于疾病进展的免疫抑制微环境。

本综述深入探讨驱动细胞衰老的复杂分子机制，概述SASP的多种作用，并研究衰老细胞如何重塑肿瘤-免疫交互。随后探索衰老时钟（特别是源自DNA甲基化数据的时钟）的出现及其在肿瘤学中不断发展的应用。重点介绍这些时钟如何改进风险评估、指导治疗策略，甚至可能为老年或免疫缺陷患者的免疫治疗提供新方法。最后讨论将衰老时钟指标整合到精准癌症护理中的挑战和未来方向，强调需要利用衰老的双重性改善患者预后。

细胞衰老的生物学基础

衰老的诱导因素

细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态，在生理和病理中扮演多维度调节角色，对维持组织稳态、调控衰老和疾病发展至关重要。生理上，它可作为短暂状态促进发育、伤口愈合和抑制肿瘤。病理上，衰老细胞促进多种疾病（包括肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等）的进展，并可演变为慢性状态引发炎症、组织功能障碍和年龄相关病理变化。其诱导机制复杂，主要通过以下通路实现：

复制性衰老是最早和最典型的细胞衰老机制，主要由端粒缩短驱动。端粒是位于线性染色体末端的特殊DNA-蛋白质复合物，保护基因组DNA免于降解或重组。由于末端复制的固有生物学限制，在缺乏有效端粒维持机制的情况下，端粒长度随着每次细胞分裂逐渐缩短。当端粒缩短到临界阈值时，将触发DNA损伤反应（DDR）通路，最终诱导细胞进入衰老状态。同时，端粒缩短也可导致氧化应激增加，进一步加剧DNA损伤和细胞衰老过程。因此，端粒耗竭是体外和体内复制性衰老的重要驱动因素。

DNA损伤诱导衰老发生在细胞经历持续或不可修复的DNA损伤时。持续的DNA损伤激活涉及DDR通路的信号级联，上调肿瘤抑制基因如TP53和CDKN2A（p16），导致不可逆的细胞周期停滞和衰老相关基因的表达。值得注意的是，诱导衰老的阈值取决于损伤的严重程度和修复能力。轻度DNA损伤可触发短暂的ATM/ATR激活和以修复为中心的反应，诱导短暂的细胞周期停滞，为DNA修复提供机会。相反，严重的DNA损伤以γ-H2AX焦点形成和染色质重塑为特征，通过激活p53促进衰老或凋亡。最终命运（衰老与凋亡）取决于细胞类型和生理背景。

癌基因诱导衰老（OIS）发生在激活的癌基因（如RAS和RAF）或失活的肿瘤抑制基因（如PTEN）触发过度增殖阶段，导致复制应激增加，最终引起DDR激活和衰老。Serrano等首次证明致癌Ras在原代啮齿动物和人类细胞中驱动过早衰老，与p53和p16活性升高相关。后续研究扩展了这一范式：在人黑色素细胞中激活BRAF^V600E同样诱导p16依赖性衰老，建立了黑色素瘤的早期屏障。体内Pten缺失的前列腺病变也经历p53介导的OIS，其缺失加速肿瘤发生。激活后，原癌基因过度产生促生长信号，驱动细胞快速增殖。然而，这种过度增殖通常难以维持，可能导致基因组不稳定性。细胞DDR机制感知这种不稳定性并激活信号通路，最终触发OIS。OIS涉及细胞增殖基因的转录沉默、肿瘤抑制通路（如p53）的激活和抑制性异染色质的形成，从而作为一种关键的内在肿瘤抑制机制，防止具有异常有丝分裂信号的细胞过度生长。

氧化应激诱导衰老由氧化剂（如活性氧物种ROS）的积累驱动，这些氧化剂内源性产生或外源性引入（如紫外线辐射、过氧化氢、某些化学品）。内源性ROS主要由线粒体电子传递链（ETC）在复合物I（NADH脱氢酶）和III（细胞色素bc1复合物）处的泄漏产生，不完全电子转移产生超氧化物自由基（O₂^•?）作为副产物。此外，外源性因素如紫外线辐射、过氧化氢和环境毒素可促进ROS的过度积累。在正常生理条件下，细胞氧化还原稳态由抗氧化系统和抗氧化酶维持。然而，当ROS水平超过这种保护能力时，对脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤诱导衰老。因此，ROS诱导的DNA损伤被认为是细胞衰老起始和进展的关键驱动因素。

线粒体功能障碍相关衰老（MiDAS）定义为由线粒体功能障碍触发的衰老。以能量功能障碍、氧化还原失衡和衰老相关信号通路激活为特征，MiDAS源于线粒体在能量产生和细胞稳态中的核心作用。线粒体sirtuins（如SIRT3/SIRT5）的耗竭或线粒体功能的化学抑制通过损害线粒体代谢和抗氧化防御促使衰老。功能失调的线粒体表现出活性氧物种（ROS）产生增加，诱导DNA损伤并激活DNA损伤反应（DDR）通路，通过p53/p16介导的细胞周期加速衰老。ROS积累和肿瘤抑制通路激活的恶性循环破坏氧化还原稳态并加速衰老。

旁分泌衰老是由原代衰老细胞产生的SASP诱导的细胞衰老。SASP调节涉及由信号通路（如NF-κB和p38 MAPK）介导的复杂转录程序，诱导促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）、趋化因子和基质降解酶（如MMPs）的分泌。这些因子通过调节免疫反应、基质重塑和细胞间通信重编程组织微环境，从而影响衰老进程、衰老组织中的免疫监视和病理生理结果。SASP最初有助于免疫清除衰老细胞，但长期会诱导炎症，损害干细胞功能和组织再生。衰老细胞衍生的SASP通过旁分泌信号放大衰老，持续组织损伤和年龄相关疾病。因此，SASP作为连接衰老与年龄相关病理的核心枢纽。SASP因子如表1所示。

细胞衰老的分子机制

衰老细胞通过ATM/ATR激酶维持持续的DNA损伤反应（DDR），通过p53/p21^CIP1和p16/pRb轴驱动细胞周期停滞。由端粒损耗触发的复制性衰老主要依赖p53-p21^CIP1通路，而氧化应激诱导的衰老则独立于端粒涉及p16或ERK-p38 MAPK信号。多种应激源（如DNA断裂、致癌信号）激活p53，上调p21^CIP1诱导Rb低磷酸化和E2F隔离——这种低磷酸化的Rb然后通过隔离E2F转录因子阻断G1/S和G2/M转换，从而停止细胞周期进程并强制执行衰老。同时，p16灭活CDK4/6以加强生长停滞。时间上，p21^CIP1早期激增并下降，而p16后期积累以维持不可逆停滞，突出了它们的协同作用。由紫外线、热休克或氧化应激激活的p38 MAPK通路涉及一个级联，其中MEKK/TAK和MKK3/6等组件最终磷酸化p38。这种磷酸化的p38不仅增强p53和p16激活以巩固衰老表型，还磷酸化下游效应物（如NF-κB、STAT3）以放大SASP。此外，致癌RAS通过Ras-Raf-MEK-ERK通路汇聚于p38进一步促进衰老。

衰老相关分泌表型（SASP）——促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶的混合物——驱动年龄相关组织功能障碍——源于经典衰老通路和翻译后修饰（PTMs）之间的动态交互。磷酸化作为ATM/ATR-p53-p21^CIP1和p16/Rb轴内的关键信号整合器，协调SASP激活。值得注意的是，与氧化应激诱导衰老相关的持续p38 MAPK活性——磷酸化NF-κB和STAT3，直接通过转录放大上调介质如IL-6、IL-8和MMPs。这种机制功能上将应激反应MAPK级联与炎症SASP传播耦合，p38抑制显著减少分泌输出。

除了磷酸化驱动通路外，通过乙酰化的表观遗传重编程进一步与这些信号网络整合以调节SASP动力学。H3K9超乙酰化增强染色质可及性于促炎位点如CXCL1，而乙酰化依赖的FoxO转录因子核保留调节细胞因子产生。这些表观遗传修饰与来自功能失调端粒或基因组病变的持续DDR信号协同，为SASP基因表达创造允许的染色质状态。

基于持续DDR和氧化应激的蛋白质稳态崩溃通过失调的泛素化放大SASP。年龄相关泛素-蛋白酶体系统（UPS）效率下降导致信号中间体如IKKγ积累，以类似于p53/p21^CIP1介导的细胞周期停滞的方式永久化NF-κB驱动的炎症。受损的E3连接酶（如FBXW7）通常降解促炎介质，加剧这种失衡。同时，来自端粒危机或线粒体功能障碍的ROS通过氧化交联TGF-β（增强稳定性）和JNK介导的磷酸化级联进一步巩固SASP激活，形成类似于p16/Rb介导的生长停滞自我强化性质的正反馈循环。

尽管有这些机制进展，在理解PTMs网络如何跨组织与核心衰老通路接口方面仍存在关键差距。例如，肝脏衰老可能优先泛素化介导的蛋白质稳态失败——类似于复制性衰老对端粒DDR的依赖——而真皮成纤维细胞表现出对乙酰化驱动染色质重塑的更强依赖性。此外，在细胞周期停滞期间观察到的p21^CIP1-p16协调的时间层次可能扩展到SASP调节：磷酸化可能启动急性炎症反应，而表观遗传修饰维持慢性SASP产生。解决这些时空关系需要与单细胞多组学方法整合，绘制PTMs景观对抗转录输出和DDR激活状态。

技术创新对于弥合这些差距至关重要，衰老细胞亚型的磷酸化蛋白质组分析和靶向PTM酶（如HDACs、去泛素化酶）的CRISPR筛选提供对激酶特异性SASP检查点和p53/p16交叉对话修饰剂的机制见解。实时可视化工具——如基于FRET的MAPK活性报告基因或NF-κB磷酸化的实时成像——通过捕获动态PTM景观解码从生长停滞到分泌表型的应激信号转换。转化上，组织特异性PTM调节具有治疗潜力：p38抑制剂（如losmapimod）可能在p16主导的病理中与端粒酶激活剂协同，而线粒体靶向抗氧化剂（如SS-31）破坏氧化应激衰老中的ROS-JNK循环。然而，治疗策略必须考虑通路冗余——类似于p21^CIP1和p16之间的时间合作——以避免通过不完全PTMs网络抑制加剧年龄相关功能障碍。

这种PTMs介导的SASP调节的综合强调了将衰老视为多维过程的必要性，其中DNA损伤信号、表观遗传重编程和蛋白质稳态崩溃汇聚。通过采用应用于经典衰老效应物（如p53和Rb）的相同时间分辨、通路整合镜头，未来研究可能解锁精确干预，选择性靶向致病SASP子集同时保留稳态功能——镜像衰老和癌症中细胞周期停滞机制不断发展的理解范式。细胞衰老核心调节通路的激活如图1所示。

描绘三个触发细胞衰老的核心信号轴：（1）通过ATM/ATR-CHK激酶的DNA损伤反应（DDR）激活p53-p21^CIP1通路；（2）p16-CDK4/6-RB轴，其中低磷酸化RB隔离E2F以阻断S期基因转录（如PCNA、CDK2）；（3）TAK-MKK-p38 MAPK应激通路。这些级联协同诱导细胞周期停滞。

细胞衰老的生理和病理效应

细胞衰老的生理功能

细胞衰老作为组织稳态的动态调节器，通过空间和时间协调的程序发挥其生理作用。在胚胎发生期间，衰老作为一种进化保守的形态发生计时器。在小鼠尿囊发育中，p21^CIP1依赖性衰老通过MMP9介导的纤连蛋白基质降解驱动血管丛退化，这是脐带形成的关键步骤。人类胚胎肢芽的单细胞转录组分析进一步揭示顶端外胚层脊（AER）中的短暂衰老群体分泌FGF8以维持进展区增殖——AER细胞中p21^CIP1的遗传消融破坏这一信号轴，导致类似于临床并指畸形的指畸形。胎盘合体滋养层经历氧化应激诱导衰老以分泌IL-8和GROα，通过CXCR2信号激活母体子宫NK细胞，促进螺旋动脉重塑和胎儿-母体免疫耐受。先兆子痫胎盘中减少的衰老滋养层强调了这一通路的临床相关性。

在肿瘤抑制中，衰老整合细胞自主和微环境机制。致癌RAS激活触发双相反应：初始过度增殖随后p16^INK4A/p53依赖性生长停滞，由隔离MDM2的核仁应激传感器（RPL11/RPL5）稳定。并发ATM介导的DNA损伤反应激活p21^CIP1，加强生长停滞。衰老细胞进一步通过上调MHC复合物和分泌CXCL10/CCL5招募CD8⁺ T和NK细胞来协调免疫监视。在BRAF^V600E黑色素瘤模型中，SASP诱导的角质形成细胞上的NKG2D配体增强γδT细胞介导的癌前病变清除，将转化风险降低73%。通过GLUT1/MCT4过表达代谢竞争创建葡萄糖/乳酸梯度，剥夺肿瘤细胞糖酵解底物。同位素示踪显示衰老成纤维细胞消耗>80%可用葡萄糖，通过AMPK/mTORC1抑制强制癌症细胞静止。

在纤维化疾病中，衰老作为自我限制检查点防止过度瘢痕形成。四氯化碳诱导肝损伤后，92%的αSMA⁺肌成纤维细胞在7天内转变为p16^INK4A依赖性衰老，伴随从糖酵解到脂肪酸氧化的代谢转变。这种重编程使得大规模MMP12/ADAMTS5分泌用于胶原降解，同时通过CCL17信号招募TIMP1⁺巨噬细胞以再生解决纤维化基质。衰老成纤维细胞分泌PDGF-AA促进血管生成，同时释放decorin抑制TGF-β驱动的ECM过度生产。活体成像捕获衰老细胞簇作为临时“生物支架”功能——它们被中性粒细胞的顺序清除协调分阶段组织再生而无过度收缩。总的来说，这些过程平衡修复精度与再生能力。

细胞衰老的病理效应

衰老细胞的持续启动慢性炎症和微环境退化的恶性循环，通过相互连接的生物轴驱动年龄相关病理。造血干细胞（HSCs）例证衰老诱导的干细胞耗竭：单细胞染色质分析显示衰老HSCs在自我更新位点（如HOXA9、MEIS1）富集H3K27me3，导致髓系偏向分化。移植试验证明衰老HSCs产生比年轻对应物多五倍的粒细胞，这种转变与克隆造血和贫血相关。类似地，骨骼肌中慢性SASP暴露（如IL-6、TGF-β）诱导卫星细胞中线粒体ROS过度生产，触发Pax7启动子超甲基化和不可逆再生失败。JAK/STAT抑制部分恢复肌肉再生，提示针对衰老相关炎症通路作为治疗靶点。在糖尿病伤口中，衰老成纤维细胞持续SASP释放损害血管生成和上皮再形成，强调衰老清除作为潜在干预。

肿瘤学上，衰老表现出矛盾作用。早期肿瘤发生受益于p53介导的生长停滞（如PTEN缺陷前列腺病变），但晚期恶性肿瘤利用SASP进行进展。胰腺CAFs中的治疗诱导衰老产生CXCL12富集生态位促进癌症干细胞化疗耐药，而PGE2分泌招募TIM3⁺耗竭T细胞创建免疫抑制微环境。缺氧通过稳定衰老肿瘤细胞中的HIF-1α加剧这一点，将SASP重定向向促血管生成VEGF/PAI-1谱。临床前研究显示用dasatinib/quercetin组合衰老溶解消除这些细胞在鼠乳腺癌模型中减少65%转移负担，突出了背景特异性衰老治疗的潜力。

骨骼系统衰老例证系统性后果。衰老骨细胞表现骨硬化蛋白（SOST）过表达和RANKL/OPG比率>5:1，驱动破骨细胞过度激活和DKK1介导的成骨细胞抑制。衰老骨髓间充质干细胞过度产生CCL5，招募衰老T细胞形成促炎症循环加速造血衰老。纳米颗粒递送的衰老溶解剂在临床前模型中实现80%骨细胞清除而无脱靶毒性。细胞衰老的影响如图2所示。

描绘细胞衰老的背景依赖角色：（1）生理水平：胚胎发育期间，p21⁺-MMP9介导尿囊血管退化，p21⁺-FGF8调节肢芽形态，胎盘CXCR2通过IL-8/GROα化学吸引招募uNK细胞；肿瘤抑制中，NKG2D⁺ γδ T细胞清除73% BRAF^V600E癌前病变，GLUT1/MCT4介导代谢竞争耗尽葡萄糖（>80%），通过AMPK/mTOR抑制癌症细胞。（2）病理水平：干细胞衰竭表现为HSCs中升高H3K27me3驱动克隆造血（髓系扩张5倍），IL-6/TGF-β诱导卫星细胞Pax7 ROS超甲基化和抑制再生；肿瘤进展由CAFs（α-SMA⁺/FAP⁺）持续分泌SASP（CXCL12/PGE2）引起，诱导TIM3⁺ T细胞耗竭和缺氧下HIF-1α-VEGF/PAI-1轴血管重塑。干预策略包括dasatinib和quercetin联合清除衰老细胞，减少乳腺癌转移65%，以及纳米颗粒靶向清除80%衰老骨细胞。

衰老细胞中的免疫逃逸机制

衰老细胞，尽管有促炎衰老相关分泌表型（SASP），往往通过协调分子策略逃避免疫监视——这是衰老绕过的一个关键方面，它涵盖了衰老细胞通过表观遗传重编程——特别是重塑染色质拓扑的结构染色体重排——代谢适应和免疫逃逸机制重新进入细胞周期的更广泛过程，以获得侵袭性表型，与肿瘤复发和治疗耐药有直接联系。在癌基因诱导衰老（OIS）中，chr3上反复出现的3.7-Mb倒置破坏昼夜节律基因BHLHE40的subTAD结构，增强其启动子可及性（H3K27ac富集）并驱动其激活。BHLHE40直接调节68.8%的逃逸相关差异表达基因（如MDM2、PCNA），CRISPR诱导倒置足以绕过CDC6驱动衰老，诱导EMT（E-钙黏蛋白↓、波形蛋白↑）和致瘤性。这一过程进一步由基因组不稳定性驱动：在p53缺陷细胞中，延长p21^WAF1/Cip1表达（关键衰老介质）通过饱和CRL4^CDT2和SCF^Skp2泛素连接酶破坏复制许可机制（如Cdt1、Cdc6），导致再复制、DNA损伤和错误倾向修复（RAD52依赖）。衰老约10天后，出现“逃逸细胞”亚群——这些细胞下调衰老驱动因子p73，恢复Cdk2活性，并表现染色体畸变（如1.75Kb-92 Mb增益/损失、易位），最终获得锚定独立生长和侵袭能力。这种逃逸机制的互联网络，得到最新研究支持，有助于持续组织损伤、疾病进展和治疗诱导衰老（TIS）细胞形成休眠肿瘤病变，其清除需要免疫干预和衰老靶向的协同策略。

核心策略涉及通过选择性调节细胞表面标记减弱免疫识别。衰老细胞下调NKG2D配体（如MICA和MICB），NK细胞激活的关键配体，通过其启动子的表观遗传沉默。这削弱NK细胞介导的细胞毒性，如在BRAF突变黑色素细胞中观察到NKG2D配体丢失与减少衰老细胞清除和增加致瘤潜力相关。衰老基质细胞显示p16^INK4A依赖性NF-κB激活驱动的PD-L1上调，培育T细胞排斥微环境保护相邻肿瘤细胞。这种双重调节——沉默“警报信号”同时放大“关闭开关”——使衰老细胞对适应性和先天免疫不可见。

超越细胞自主变化，衰老细胞通过SASP主动重塑免疫微环境以加强逃避。衰老细胞分泌的促炎细胞因子（IL-6、CCL2）和生长因子（TGF-β）招募髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2极化巨噬细胞，进而抑制效应T细胞增殖和细胞毒性。治疗诱导衰老（TIS）癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌CXCL12，不仅促进癌症干细胞休眠，还招募调节性T细胞（Tregs）建立免疫特权。关键地，TIS细胞本身通过激活Wnt/β-连环蛋白信号获得癌症干细胞样特性：在Eμ-Myc淋巴瘤中，ADR诱导衰老上调干细胞标记（Sca1、ALDH）和Wnt靶基因（Ccnd1、Id2），约80% TIS细胞中β-连环蛋白核积累。当从衰老释放时，这些“先前衰老细胞”在体内以比从未衰老细胞低100倍的细胞剂量启动肿瘤，复发淋巴瘤显示核β-连环蛋白细胞富集30倍。这创建正反馈循环：衰老细胞维持抑制生态位保护它们自己和邻近恶性细胞免受免疫攻击。

代谢竞争进一步加强这种逃避。衰老细胞上调吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和精氨酸酶-1，消耗局部色氨酸和精氨酸——T细胞激活和增殖必需的营养素。在乳腺癌模型中，TIS细胞表现更高IDO活性，色氨酸代谢物（如犬尿氨酸）直接抑制CD8⁺ T细胞干扰素-γ产生。这种代谢劫持补充可溶性信号以抑制抗衰老免疫反应。这些机制的治疗靶向显示前景。通过稳定低磷酸化RB加强衰老的CDK4/6抑制剂，也重新激活TIS细胞中NKG2D配体表达并减少PD-L1水平，使它们对NK和T细胞介导清除敏感。将这种衰老加强剂与免疫检查点阻断剂（如抗PD-L1）结合在肝纤维化和黑色素瘤临床前模型中协同增强衰老细胞清除，强调需要破坏逃避和持久性的双重策略。总的来说，这些发现揭示免疫逃避作为衰老细胞持久性的关键标志，连接细胞内在适应与系统性免疫功能障碍。解开这些机制不仅加深对衰老相关病理的理解，而且识别可操作靶点以改进衰老靶向治疗。

虽然细胞衰老，机体衰老的标志，通过细胞自主和旁分泌机制协调组织稳态和病理，但其与系统性衰老的关系既非线性也非单向——由共享标志（如表观遗传重编程、SASP驱动慢性炎症）统一，但被关键二分法（急性应激反应衰老，如发育形态发生中的，与进行性系统性衰老）分割。衰老时钟，作为生物学衰老的可量化代理，是解码这种复杂性的关键工具。以下部分通过三个互连维度探索衰老时钟的进展：第一，这些时钟如何建立为捕获累积分子变化的稳健模型；第二，它们的组织特异性动力学和跨多样生物学背景的应用；最后，时钟失调如何与疾病发病机制接口，可能连接异常细胞衰老与年龄相关疾病。这些视角共同阐明衰老时钟如何操作化细胞衰老与机体衰老之间的交互，提供机制见解和转化潜力。衰老的综合生物标志物：连接时钟与年龄相关疾病风险如图3所示。

说明衰老触发和结果的分层框架：驱动因素：端粒损耗、DNA损伤积累、氧化