综述：脂质重编程与铁死亡在肾透明细胞癌中的相互作用：代谢脆弱性与治疗靶向

　　本综述系统阐述了肾透明细胞癌（ccRCC）中脂质代谢重编程与铁死亡抵抗间的精密互作网络。文章揭示了ccRCC通过上调CD36、SCARB1等脂质摄取蛋白和ACLY、FASN等合成酶系驱动脂质堆积，同时通过xCT-GSH-GPX4轴和FSP1-CoQ10H2系统构建抗氧化防御屏障。作者创新性提出靶向脂质代谢（如ACC、SCD1抑制剂）与诱导铁死亡（如GPX4抑制剂RSL3）的协同治疗策略，为克服ccRCC耐药性提供了代谢干预新范式。

　　

脂质代谢重编程在ccRCC中的改变

ccRCC表现出显著的脂质代谢重构，其特征是脂滴大量积聚。这种代谢表型由脂质摄取增强和脂肪酸合成激活共同驱动。

在脂质摄取方面，ccRCC中CD36（脂肪酸转位酶）、SCARB1（高密度脂蛋白受体）、LDLR（低密度脂蛋白受体）和FATP4（脂肪酸转运蛋白）表达显著上调。其中CD36的过表达与患者较短的无进展生存期相关，其调控机制涉及VHL缺失导致的HIF-α积累。SCARB1通过PI3K/Akt/mTOR通路促进胆固醇摄取，而circABCA1通过稳定SCARB1 mRNA进一步增强胆固醇摄取并抑制外流。

在脂肪酸生物合成途径中，关键酶ACLY、ACC、FAS和SCD均呈现过表达。ACLY将线粒体 citrate 裂解为乙酰辅酶A，其表达受LINC00887编码的微肽ACLY-BP稳定。ACC催化乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A，可被AMPK磷酸化抑制。FAS负责脂肪酸链延伸，受AURKB和m⁶A修饰调控。SCD催化脂肪酸去饱和生成单不饱和脂肪酸，受KLF6通过SREBF1/2通路转录激活。

甘油三酯合成途径中，DGAT1和DGAT2的表达显著上调。HIF-2α通过促进RNASET2转录驱动DGAT表达，导致脂滴积累。JMJD6与RBM39协同占据DGAT1启动子区域，通过H3K4me3组蛋白修饰促进转录激活。

胆固醇生物合成关键酶HMGCR在ccRCC中显著上调，他汀类药物（HMGCR抑制剂）在临床前模型中显示出抑制肿瘤生长的效果。

脂质分解代谢的改变

脂肪酸β-氧化在ccRCC中受到显著抑制。ACSL1表达下调且与不良预后相关，CPT1A和CPT2表达减少导致脂肪酸进入线粒体障碍。ACADM、ECHS1、HADH等β-氧化酶活性降低，进一步削弱脂肪酸分解能力。

其他脂质分解途径如α-氧化中，PHYH表达下调；ω-氧化途径在ccRCC中的改变尚需深入研究。胆固醇向胆汁酸转化关键酶CYP27A1通过激活LXR/ABCA1通路降低细胞内胆固醇含量，抑制ccRCC增殖和迁移。

脂质重编程与铁死亡失调的相互作用

ccRCC中脂质积累赋予肿瘤细胞铁死亡敏感性，但同时激活了多种适应性抵抗机制。

铁死亡敏感性方面，ACSL家族和脂氧合酶（LOXs）起关键调控作用。ACSL4通过调节膜磷脂PUFA组成决定铁死亡敏感性，GABPA结合ACSL4启动子增强铁死亡敏感性。LOXs催化PUFA氧化为氢过氧化物，作为铁死亡执行分子。

还原系统增强是ccRCC抵抗铁死亡的核心机制。系统xc^-（由SLC7A11和SLC3A2组成）介导胱氨酸摄取，OTUD3通过去泛素化稳定SLC7A11蛋白。细胞内胱氨酸还原为半胱氨酸后，与谷氨酸在GCL和GS催化下合成GSH。GPX4利用GSH还原脂质过氧化物，其表达受circASAP1稳定。此外，FSP1通过NAD(P)H还原CoQ10为CoQ10_H2，以GPX4非依赖方式抑制铁死亡。

表观遗传调控也参与铁死亡抵抗。组蛋白去甲基化酶KDM5C缺失通过激活PPP途径促进NADPH和GSH产生。犬尿氨酸通过SLC7A11进入细胞后激活NRF2信号通路，进一步上调SLC7A11表达形成促生存信号循环。

靶向脂质积累和铁死亡改善ccRCC治疗

靶向脂质代谢的策略包括：HIF-2α拮抗剂（如Belzutifan）在临床试验中显示抗肿瘤活性；LXR激动剂LXR623降低细胞内胆固醇水平；LXR反向激动剂SR9243减少脂肪酸含量；他汀类药物抑制胆固醇合成和蛋白质异戊烯化。

诱导铁死亡的策略包括：传统诱导剂erastin（抑制系统xc^-）和RSL3（抑制GPX4）；天然化合物moscatilin通过阻断SLC7A11功能诱导铁死亡；纳米递送系统（如MIL-101(Fe) NPs）共同递送Fe²⁺和RSL3增强铁死亡敏感性。

联合治疗策略显示巨大潜力：铁死亡诱导可逆转肿瘤化疗耐药，如chrysin增强胰腺癌对吉西他滨敏感性，DHA增强肺癌对 cisplatin 和 gefitinib 敏感性；铁死亡诱导剂与免疫检查点阻断（如抗PD-1）联用可逆转耐药，特别是在"冷"肿瘤中效果显著。

靶向脂质代谢与铁死亡交叉点的策略：降解脂滴释放储存的PUFA；抑制ACC和SCD降低MUFA/PUFA比率；激活ACSL4增加膜磷脂PUFA含量；调节上游信号通路（如PPARα）间接影响代谢酶活性。

结论

ccRCC的脂质代谢重编程与铁死亡调控网络构成了复杂的代谢脆弱性框架。肿瘤细胞通过增强脂质摄取和合成实现脂质积累，同时通过多重机制抵抗铁死亡。靶向这些代谢弱点，特别是脂质代谢与铁死亡的交叉调控节点，为开发新型治疗策略提供了重要机遇。未来研究应关注临床转化、免疫代谢交叉调控和个性化纳米治疗，以最大化治疗效果并减少脱靶效应。