TAS-102联合索凡替尼治疗难治性转移性胰腺癌的II期研究：疗效、安全性及生物标志物探索

　　为解决转移性胰腺癌（mPC）后线治疗选择匮乏的难题，研究人员开展了一项前瞻性II期研究，探索TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）联合索凡替尼（Surufatinib）在≥2线治疗失败mPC患者中的疗效与安全性。研究结果显示，联合方案中位无进展生存期（mPFS）达2.35个月，中位总生存期（mOS）为6.34个月，客观缓解率（ORR）为20%，且安全性可控。同时，研究发现OCIAD2过表达与不良预后相关，为患者分层提供了潜在生物标志物。该研究为mPC后线治疗提供了新的口服联合方案，并揭示了代谢重编程与化疗耐药的新机制。

　　

胰腺癌被称为"癌王"，其发病隐匿、进展迅速，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尤其令人担忧的是，超过80%的患者在确诊时已处于晚期，失去了手术机会。对于转移性胰腺癌（metastatic pancreatic cancer, mPC）患者，尽管一线化疗方案（如FOLFIRINOX或AG方案）带来了一定的生存获益，但大多数患者最终会出现疾病进展。一旦一线和二线治疗失败，后续治疗选择极其有限，疗效也不理想，患者的中位总生存期往往只有几个月。因此，开发高效、安全的后续治疗方案成为临床实践的迫切需求。

在这一背景下，口服化疗药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）和新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂索凡替尼（Surufatinib）的组合引起了研究人员的关注。TAS-102已在转移性结直肠癌和胃癌中显示出疗效，其独特的作用机制可能克服传统氟尿嘧啶的耐药问题。索凡替尼则通过抑制VEGF受体、FGFR1和CSF-1R，不仅抑制肿瘤血管生成，还能调节肿瘤免疫微环境，特别是减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制功能。理论上，这两种药物的联合可能产生协同抗肿瘤效应。

为了验证这一假设，来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了一项前瞻性、单中心、单臂II期临床研究，评估TAS-102联合索凡替尼在至少2线治疗失败的mPC患者中的疗效和安全性，并探索潜在的预测生物标志物。该研究结果发表在《Molecular Cancer》杂志上。

研究人员主要通过以下关键技术方法开展研究：首先，他们纳入了22例符合标准的难治性mPC患者，给予TAS-102（35 mg/m²，口服，每日两次，第1-5天和第8-12天）联合索凡替尼（250 mg，口服，每日一次）的4周周期治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。其次，他们利用1021基因panel对13例患者的肿瘤组织进行了基因组学分析。第三，他们对19例患者的预处理肿瘤样本进行了定量蛋白质组学分析。第四，他们使用免疫组化（IHC）技术在12例患者样本中验证了候选生物标志物的蛋白表达。最后，他们利用TCGA、CPTAC和瑞金队列等公开数据库对发现进行了外部验证。

患者特征与治疗暴露

研究共纳入22例患者，其中20例可进行疗效评估。患者中位年龄为59岁，主要以男性为主（63.6%），50%的患者存在肝转移，大多数患者（63.6%）既往接受过2线治疗。所有患者都接受了至少一剂研究药物治疗，安全性分析集包括所有22例患者。

疗效结果

在20例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为20%（4/20，均为部分缓解），疾病控制率（DCR）为30%（6/20）。中位无进展生存期（mPFS）为2.35个月（95% CI: 1.91-3.94），3个月和6个月的PFS率分别为35.0%和20.0%。中位总生存期（mOS）为6.34个月（95% CI: 3.81-10.09），3个月和6个月的OS率分别为80.0%和55.0%。值得注意的是，一名患者实现了超过20个月的持续缓解。

安全性结果

所有患者都经历了治疗相关不良事件（TEAEs）。最常见的任意级别TEAEs包括贫血（59.1%）、中性粒细胞减少（54.6%）、白细胞减少（50.0%）和淋巴细胞减少（45.5%）。3级及以上TEAEs发生率为50.0%（11/22），主要包括中性粒细胞减少（31.8%）、淋巴细胞减少（13.6%）和贫血（9.1%）。没有发生5级TEAEs。毒性主要与TAS-102相关，安全性可控。

临床因素的探索性分析

亚组分析显示，获得临床获益（SD或PR）的6例患者相比未获益患者有更长的mPFS（7.74 vs. 2.00个月）和mOS（15.12 vs. 3.84个月）。转移器官≤2个的患者相比>2个器官转移者有更好的生存结局（mPFS: 3.94 vs. 1.91个月；mOS: 10.09 vs. 3.81个月）。无肝转移患者也比有肝转移者有更好的PFS和OS。基线CA19-9水平较低的患者OS显著优于高水平者。

基因组学特征与疗效关联

对13例患者进行的1021基因panel测序显示，最常见的突变基因是KRAS（92%）和TP53（62%）。其他常见突变基因包括RNF43、SMAD4、RSF1、NF1和ERBB4。携带KRAS^G12C或KRAS^G12D突变的患者相比其他患者表现出更差的PFS和OS。RAS野生型患者的mOS显著优于突变患者。

蛋白质组学分析发现预后生物标志物

对19例患者进行的蛋白质组学分析共鉴定到8298种蛋白质，其中35种在非获益组中显著过表达，123种表达下调。852种蛋白质被鉴定为与生存相关。在非获益组中过表达的前10种蛋白质中，OCIAD2和TMED2与较差的PFS和OS显著相关。

进一步分析发现，OCIAD2过表达与不良预后相关。OCIAD2低表达患者的DCR为67%，而高表达患者仅为15%。在外部验证队列（瑞金队列和CPTAC数据库）中，OCIAD2高表达同样与较差的生存结局相关。这些结果表明OCIAD2过表达可能与胰腺癌的治疗抵抗和不良预后有关。

OCIAD2在治疗抵抗中的潜在机制

基因集富集分析（GSEA）显示，非获益组中氧化磷酸化（OXPHOS）、活性氧（ROS）通路和脂肪酸降解等代谢通路显著富集。OCIAD2高表达组中也富集了类似的通路，表明OCIAD2可能通过调节ROS平衡在胰腺癌中发挥作用。

由于ROS已知调节肿瘤干性和化疗耐药，研究人员进一步分析了OCIAD2与这些特征的关系。非获益组的干性评分显著高于获益组。在外部数据库中，OCIAD2过表达也与较高的干性评分显著相关。特别是，细胞角蛋白19（KRT19）与OCIAD2表达呈正相关，而KRT19是胰腺癌干性的标志物之一。

免疫组化验证显示，对TAS-102和索凡替尼无应答的患者中OCIAD2和KRT19表达显著更高，且两者表达呈正相关。OCIAD2高表达与较差的PFS和OS相关。这些发现表明，OCIAD2和KRT19可能在胰腺癌对TAS-102联合索凡替尼的化疗耐药中发挥潜在作用。

本研究首次报道了TAS-102联合索凡替尼这一全口服方案在难治性mPC患者中的疗效和安全性数据。研究显示，这一联合方案在重度经治的mPC患者中表现出有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，为后线治疗提供了新的选择。

更重要的是，通过整合基因组学和蛋白质组学分析，研究团队发现OCIAD2过表达与不良治疗反应和预后相关。机制探索表明，OCIAD2可能通过调节氧化磷酸化和ROS平衡，影响肿瘤干性，从而促进化疗耐药。这一发现不仅提供了潜在的患者分层生物标志物，也为理解胰腺癌治疗抵抗机制提供了新视角。

研究的局限性包括单臂设计、小样本量以及缺乏独立评审委员会评估疗效。此外，生物标志物发现主要基于组学数据和生物信息学分析，需要进一步的实验验证。未来需要更大规模的随机对照试验来验证这一联合方案的疗效，并深入探索OCIAD2在胰腺癌中的功能机制。

总之，TAS-102联合索凡替尼为难治性mPC患者提供了一种有前景的后线治疗选择，同时发现的生物标志物OCIAD2为实现精准治疗提供了潜在方向。这一研究不仅具有临床实践意义，也为理解胰腺癌耐药机制提供了重要科学依据。