利用BV-LDER-GE整合加性遗传效应与连锁不平衡信息挖掘基因-环境互作机制

　　为解决基因-环境互作（G×E）检测效力不足的问题，研究人员开发了双变量连锁不平衡特征值回归方法（BV-LDER-GE），通过联合建模G×E互作比例（hI2）与G×E遗传协方差（ρIG）并利用全连锁不平衡（LD）信息，显著提升了基因组尺度G×E互作检测效力。在UK Biobank数据中鉴定出63个显著信号，证实了G×E互作在复杂性状中的广泛存在，为精准医学提供了新工具。

　　

在遗传流行病学领域，基因与环境因素如何共同影响复杂性状一直是核心科学问题。尽管全基因组关联研究（GWAS）已成功鉴定大量与疾病相关的遗传变异，但环境因素如何调节遗传风险仍缺乏系统研究手段。传统方法存在明显局限：一方面，基于单个位点的全基因组互作扫描（GWIS）统计效力不足；另一方面，现有汇总统计方法未能充分利用连锁不平衡（LD）信息且忽略加性遗传效应与互作效应的协同作用。这导致大量真实的G×E互作信号被遗漏，阻碍了对疾病机制的深入理解。

为突破这一瓶颈，来自耶鲁大学和德克萨斯大学阿灵顿分校的研究团队在《Genome Biology》发表了创新性研究方法BV-LDER-GE（BiVariate Linkage-Disequilibrium Eigenvalue Regression for Gene-Environment interactions）。该方法通过联合建模G×E互作比例和G×E遗传协方差，并整合全LD信息，实现了对基因组尺度G×E互作的高效检测。研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）30万欧洲裔样本数据，系统分析了151种环境-表型组合，发现G×E互作在人类复杂性状中广泛存在，为精准预测疾病风险提供了新范式。

研究主要采用以下关键技术：1）基于随机效应模型的双变量联合建模框架，同步估计h_I²和ρ_IG参数；2）全LD信息利用技术，通过对LD矩阵进行特征分解（eigen-decomposition）实现Z值向量变换，提升估计效率；3）删除分块刀切法（delete-block-wise jackknife）计算经验方差-协方差矩阵；4）针对可遗传环境变量的混淆效应校正技术；5）基于UK Biobank大规模基因型-表型数据的验证体系。

Model overview

研究人员建立了同时包含加性效应和互作效应的随机效应模型：标准化表型Y_i由加性遗传效应β_j、G×E互作效应γ_j及残差项共同构成。其中h_g²为狭义遗传力，h_I²为G×E互作比例，ρ_IG=√(h_g²h_I²)r_IG表示G×E遗传协方差。该模型首次将两类参数纳入统一框架。

Joint modeling of G×E interaction proportion and G×E genetic covariance

通过联合检验h_I²和ρ_IG的马氏距离（Mahalanobis distance），显著提升检测效力。模拟研究显示：当r_IG较低时，单独检验h_I²效力最高；而当h_g²、h_I²和r_IG均较高时，检验ρ_IG更具优势。联合建模在参数不平衡场景（h_I²较小但h_g²和r_IG较大）表现最优。

Utilize full LD information to estimate G×E genetic covariance more accurately

通过特征分解LD矩阵R=UDU^T，构建变换后Z值向量Z?_G=D^(-1/2)U^TZ_G，推导出更精确的矩估计条件。模拟显示：BV-LDER-GE估计值的经验标准差比PIGEON平均降低23.7%，相当于样本量增加53%。在UK Biobank实数据中，BV-LDER-GE检测到50个显著G×E遗传协方差信号，而PIGEON仅检测到40个。

Correct the confounding effects introduced by heritable environmental variable

针对可遗传环境变量（如BMI、饮酒量）带来的混淆效应，通过推导交叉变量乘积矩条件，迭代估计h_E²、ρ_IE等参数。BV-LDER-GE对G×E互作比例的估计效率比PIGEON提高22.2%，对G×E遗传协方差的估计效率提高24.7%。在151对E-Y分析中，发现30对存在由环境变量遗传成分引起的混淆效应。

研究结论表明，BV-LDER-GE通过双路径提升检测效力：一是联合建模利用加性遗传效应的部分信息（其效应量通常大于G×E互作效应）；二是全LD信息的使用提升参数估计质量。该方法在控制I类错误的同时，显著增强了对G×E互作的检测能力。UK Biobank实数据验证显示，联合建模检测鉴定出63个显著信号，远超单独检验h_I²（35个）或ρ_IG（50个）的效果。

讨论部分指出，联合建模的局限性在于仅输出p值而无法提供参数估计值；且该方法基于多基因性假设，当效应分布偏离高斯假设时可能降低估计效率。尽管如此，BV-LDER-GE仍为G×E研究提供了优先靶标筛选的强大工具，其发现的多重环境暴露与遗传风险的交互作用（如T2D与性别、吸烟、年龄等多因素互作）为机制研究指明了新方向。

该研究的创新性在于首次实现G×E遗传协方差与互作比例的联合推断，突破传统方法仅利用部分LD信息的局限，为大样本生物银行数据的G×E互作分析建立了新标准。未来工作可扩展至罕见变异处理、非高斯效应分布建模等挑战，进一步推动复杂性状基因-环境互作机制的解析进程。