中国人群Alstr?m综合征内分泌代谢特征与ALMS1新剪接位点鉴定：一项25例患者研究

　　为解决Alstr?m综合征（AS）缺乏系统性内分泌代谢特征分析的问题，研究人员针对25例中国患者开展临床与分子研究，发现肥胖、胰岛素抵抗（IR）、糖尿病（T2DM）、甲状腺结节等常见异常，首次证实ALMS1基因c.9539G>A为影响剪接的新致病突变（LP），为AS早期诊断与个体化治疗提供关键依据。

　　

Alstr?m综合征（Alstr?m Syndrome, AS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ALMS1基因突变引起，以多系统受累为特征，包括早期视力丧失、听力障碍、心肌病变及严重代谢异常。尽管既往研究多聚焦于心眼病变，但其内分泌代谢特征的系统性分析仍显不足，尤其在儿童期肥胖、胰岛素抵抗（IR）和糖尿病（T2DM）的发展规律方面缺乏深入探讨。中国人群中的AS研究更为有限，且ALMS1基因突变谱系尚未明确。为此，彭慧芳等人对25例中国AS患者展开了全面临床与分子研究，成果发表于《Diabetology & Metabolic Syndrome》。

研究团队采用多中心临床数据收集、全外显子测序（WES）及迷你基因（miniGene）实验等关键技术。患者队列来自22个家庭，均符合国际AS管理共识标准；分子诊断通过WES及Sanger测序验证突变；针对疑似剪接突变c.9539G>A，利用pcMINI和pcMINI-N载体在HeLa与293T细胞中进行功能验证。

临床特征总结

25例患者（男14例，女11例）平均诊断年龄7.3岁，主要表现包括：

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  肥胖：64%（16/25）患者肥胖，78.95%（15/19）的2-14岁患儿超重。
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  胰岛素抵抗与糖尿病：75%（18/24）存在严重IR，其中10例为极端IR（空腹胰岛素>70 μIU/mL）；36%（9/25）确诊T2DM，平均年龄11岁。
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  血脂异常：79.17%（19/24）出现高甘油三酯血症（TG升高占78.95%）或低高密度脂蛋白胆固醇（HDL降低占52.63%）。
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  肝损害：72.73%（16/22）有脂肪肝，78.57%（11/14）存在肝纤维化指标异常。
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  其他内分泌异常：24%存在亚临床甲状腺功能减退，44.44%女性患儿睾酮升高，28.57%男性患儿黄体生成素（LH）升高。

组间差异分析

通过肥胖与非肥胖组、糖尿病与非糖尿病组、IR与非IR组比较发现：

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  非肥胖组2小时血糖（2-h BG）和III型前胶原N端肽（PIIINP）显著更高（q<0.05），提示肥胖并非肝纤维化加重的必然因素。
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  糖尿病组TG水平显著高于非糖尿病组（q<0.05），表明高血糖可能加剧血脂紊乱。
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  IR组与其他组代谢指标无显著差异。

遗传突变谱与功能验证

共鉴定39个ALMS1基因突变位点，90%（45/50）为无义或移码突变。最高频突变为c.9151_9152delCT（10%）和c.10822C>T（8%）。

针对c.9539G>A的迷你基因实验证实，该突变导致外显子10右侧298 bp缺失，生成截短蛋白p.Ser3081AsnfsTer6，符合ACMG评级为可能致病（LP）。

结论与意义

本研究首次系统揭示中国AS患者的内分泌代谢特征：糖尿病可加重高脂血症，但肥胖管理需个体化放松；c.9539G>A被确认为新剪接致病突变。结果深化了对AS代谢紊乱机制的理解，为早期干预（如SGLT2抑制剂应用）提供了依据，同时强调了ALMS1突变谱系的多族裔差异性。未来需扩大队列以验证代谢管理策略及分子机制。