SGLT2抑制剂改善冠心病合并2型糖尿病患者冠状动脉微循环阻力及临床预后的队列研究

　　本研究针对冠心病（CHD）合并2型糖尿病（T2DM）患者普遍存在的冠状动脉微血管功能障碍（CMD）问题，探讨了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对血管造影衍生的冠状动脉微循环阻力（AMR）及临床结局的影响。研究发现，SGLT2i可显著降低AMR值，改善运动耐量和生活质量，并显示出生存获益趋势，为SGLT2i改善冠状动脉微循环功能提供了新证据。

　　

心血管疾病一直是发达国家疾病相关死亡的主要原因，而心绞痛和呼吸困难仍是常见的主诉。随着技术进步，当代研究表明这可能与患者的微循环功能有关。冠状动脉微血管功能障碍（CMD）以冠状动脉微循环血流调节受损为特征，导致心肌灌注不足，是冠心病（CHD）的关键病理生理机制。作为CHD的重要危险因素，2型糖尿病（T2DM）以高血糖、胰岛素抵抗和代谢紊乱为特征，进一步加剧了CMD的发生和发展。CMD的发病机制尚未完全阐明，包括内皮功能障碍、微血管结构改变、自主神经调节异常、血液流变学紊乱和炎症等因素。炎症级联反应启动CMD并维持有害的反馈循环，将微血管功能障碍与不良心血管后遗症耦合。T2DM常表现为内皮功能障碍、炎症反应增强和结构性微血管损伤，这些都加重了CHD合并T2DM患者的CMD严重程度。然而，目前尚无专门针对CMD的有效疗法。

越来越多的证据表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）具有独立于血糖控制特性的潜在心血管益处。大量随机对照试验（RCTs）和荟萃分析证实了SGLT2i的心脏保护作用，包括减少心衰相关住院、改善心脏功能和降低心血管死亡风险。这些益处可能通过代谢-炎症通路介导。SGLT2i减轻全身炎症负担和功能，改善缺血性心脏病（IHD）和多支复杂狭窄以及非阻塞性冠状动脉疾病患者的预后。SCAN研究表明，SGLT2i可改善心脏自主神经功能障碍，减少T2DM患者血管迷走性晕厥的复发。SGLT2i可能通过多种机制有利地调节心脏电生理特性并减轻炎症和交感张力。新出现的证据表明，SGLT2i可能通过多种机制改善微血管和内皮功能障碍，包括上调一氧化氮合成、调节炎症通路、增强线粒体完整性、抑制氧化应激和炎症、促进细胞活力和刺激血管生成。然而，尽管关于SGLT2i心脏保护特性的数据不断积累，但其对CMD影响的确切机制和临床意义仍未完全阐明。关于其对微循环功能的影响，临床试验结果仍存在争议。在DAPAHEART试验中，16名T2DM和稳定性冠状动脉疾病患者在接受达格列净或安慰剂治疗4周后，观察到心肌血流储备（MFR）显著增加。相反，SIMPLE试验发现，在90名T2DM患者中，接受恩格列净或安慰剂治疗13周后，MFR没有统计学上的显著改变。同样，Suhrs等人研究表明，12周的SGLT2i治疗未能改善T2DM患者的冠状动脉血流速度储备（CFVR）。大量研究产生了模棱两可的结果，主要是由于样本量、评估方法和随访时间的内在局限性。批判性地看，这些不一致的发现也强调了SGLT2i调节微血管功能的机制目前尚不完整，并突出了患者对SGLT2i反应的显著个体间差异。迫切需要大样本和标准化评估方法的临床研究来验证这些发现。

导线衍生的微血管阻力指数（IMR）是评估微血管功能障碍的最常用工具，可以预测慢性和急性CHD患者的不良临床结局和心肌损伤程度。然而，它需要额外的PCI时间、成本和高科技软件解决方案。在这方面，基于计算流分析评估冠状动脉微血管功能的血管造影衍生的冠状动脉微循环阻力（AMR）已被开发和验证。其快速且可重复的计算旨在克服基于导线的生理学的局限性，并增加在CHD中基于生理学的决策的使用。

本研究旨在系统分析SGLT2i对CHD和T2DM患者冠状动脉微血管功能和临床结局的影响。主要终点来自AMR，次要终点包括运动能力和生活质量评估。

本研究采用的关键技术方法包括：单中心双向队列研究设计，回顾性筛选2021年3月至2023年12月期间接受两次冠状动脉造影的CHD合并T2DM患者队列；使用倾向评分匹配（PSM）平衡基线因素；通过血管造影衍生的冠状动脉微循环阻力（AMR）计算评估微循环功能；前瞻性随访15个月评估临床结局，包括6分钟步行距离（6MWD）、西雅图心绞痛问卷（SAQ）和36项简短健康调查（SF-36）评分以及主要不良心血管事件（MACE）发生率。

基线患者特征

详细基线数据如表1所示。经过倾向评分匹配后，获得了106对匹配的参与者，两组间基线特征具有可比性。在年龄、性别、BMI、心血管危险因素、实验室参数、超声心动图测量以及合并用药（硝酸盐血管扩张剂、抗高血压药、降糖药、抗血小板药和降脂疗法）方面，两组之间未观察到显著差异。

冠状动脉微循环功能疗效评估

实验组106名患者共评估了300支冠状动脉，包括100支左前降支（LAD）动脉、98支左回旋支（LCX）动脉和102支右冠状动脉（RCA）。对照组106名患者评估了303支冠状动脉，包括103支LAD动脉、99支LCX动脉和101支RCA动脉。

与我们的主要目标一致，SGLT2i治疗导致血管造影评估的AMR出现统计学上的改善。与基线相比，实验组在12±1个月时表现出AMR和静息AMR的显著降低，而对照组这些指数则有所增加（所有P<0.05）。实验组治疗后的AMR为2.41±0.79，低于对照组的2.78±0.77。静息AMR也呈现类似趋势[5.23（IQR: 3.57-6.83）对比6.00（IQR: 4.45-7.90）；P<0.05]（表2；图3）。这些发现表明，SGLT2i治疗可能对CHD和T2DM患者的冠状动脉微血管功能产生有益影响。

除了主要终点外，作为冠状动脉血流储备替代指标的定量血流分数（QFR）在SGLT2i组中，与基线和对照组在12±1个月时相比均有所改善（P<0.05）。（表2）

随访结果

为了全面评估SGLT2i beyond冠状动脉微血管功能之外的临床益处，我们在前瞻性随访中评估了功能能力、生活质量和生存情况。

功能能力

6分钟步行距离（6MWD）是运动耐量和心脏功能的关键衡量指标，在6个月和15个月的前瞻性随访中，SGLT2i组的6MWD均更长。在6个月时，实验组的中位6MWD为450.00[400.25, 516.00]米，而对照组为421.00[373.00, 469.75]米（P<0.05）。这一优势在15个月时得以保持[453.00(403.25, 518.00) 对比 428.00(377.75, 472.75)；P<0.05]，表明运动能力持续改善（表3）。

症状负担和疾病特异性生活质量

在15个月的前瞻性随访中，实验组在西雅图心绞痛问卷（SAQ）所有五个维度上均报告了更优的结果，表明心绞痛症状显著减少和疾病相关生活质量改善（所有P<0.05；表3）。

一般健康相关生活质量

类似地，在15个月前瞻性随访时，实验组的SF-36评分在所有八个维度上均更高，反映了身体、心理和社会健康领域的广泛改善（所有P<0.05；表3）。

探索性生存分析

Kaplan-Meier分析显示SGLT2i治疗有改善生存的趋势（对数秩检验P=0.014；图4），尽管事件发生率仍然有限（实验组：2例死亡/9例MACE；对照组：5例死亡/21例MACE）。鉴于15个月的随访持续时间，这些生存比较应被视为探索性发现，有待在更大队列和更长时间随访中验证。总的来说，这些发现表明SGLT2i可能对冠状动脉微血管功能产生有益影响，并可能为CHD-T2DM患者的功能能力和症状负担带来益处，生存结局需要进一步验证。

讨论与结论

这项双向分析表明，SGLT2i可能对CHD和T2DM患者的冠状动脉微血管功能产生有益影响，表现为AMR降低。观察的主要结果是：（1）组间基线AMR值具有可比性（通过独立t检验P=0.765）；（2）与对照组相比，SGLT2i组在12±1个月时AMR改善（△AMR -0.21±0.51 对比 0.21±0.78；P<0.001）；（3）实验组出现方向有利的△AMR变化，而对照组未见平行改善。初步数据还表明可能存在跨越功能能力、生活质量指标和生存趋势的多维益处。然而，鉴于方法学限制包括单中心设计和有限的随访持续时间，这些发现需要在更大队列中验证。

本研究发现在CHD和T2DM患者中，SGLT2i可能对冠状动脉微血管功能、运动能力、生活质量和生存产生有益影响。这为SGLT2i改善冠状动脉微循环功能提供了新的证据。受损的冠状动脉微血管灌注是T2DM患者普遍存在的表现，其发病机制多因素且未完全阐明，包含许多病理生理改变。高血糖和胰岛素抵抗是氧化应激、炎症级联反应和内皮屏障功能障碍的关键驱动因素。SGLT2i部分通过减轻微血管炎症带来治疗益处。积累的临床前和临床证据表明，SGLT2i通过其心脏保护特性的多效性机制改善内皮和微血管功能障碍。SGLT2i调节全身炎症反应和氧化应激——这些病理生理过程与内皮变性和动脉粥样硬化密切相关。这些药物显著减少循环中的促炎介质，并通过连接蛋白稳定和糖萼恢复来保护内皮完整性。基于这些发现，SGLT2i治疗可能导致AMR降低似乎是合理的。然而，关于其对微循环影响的临床数据存在矛盾。

本研究特别针对具有共存CHD和T2DM的高风险人群，其特征是普遍存在微血管功能障碍，SGLT2i的干预效果更为明显，产生了统计学上清晰的改善趋势。SGLT2i可能通过改善微循环功能发挥其心脏保护作用的假设得到了验证。这一发现为理解SGLT2i的作用机制提供了视角，并强调了微循环功能改善在CHD治疗中的重要性。