电针通过Wnt/β-catenin通路调控星形胶质细胞极化和海马能量代谢改善2型糖尿病认知功能障碍

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Electroacupuncture ameliorates cognitive dysfunction in T2DM rats by modulating astrocytic polarization and aberrant energy metabolism in the hippocampus via the Wnt/β-catenin pathway

　　本研究针对2型糖尿病(T2DM)相关认知功能障碍的治疗难题，探讨了电针(EA)通过调控海马星形胶质细胞极化和能量代谢的作用机制。研究发现电针干预能够激活Wnt/β-catenin信号通路，促进星形胶质细胞向神经保护性A2表型极化，改善葡萄糖转运蛋白Glut1/Glut3表达，恢复ATP水平，减轻tau蛋白过度磷酸化，从而显著改善T2DM大鼠的空间学习记忆能力。该研究为糖尿病相关认知障碍提供了非药物治疗新策略，揭示了星形胶质细胞免疫代谢在糖尿病神经变性中的关键作用。

　　

随着全球糖尿病患病率的持续攀升，2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)相关的认知功能障碍日益成为严峻的公共卫生问题。研究表明，高达37%的T2DM患者会出现不同程度的认知损害，这种损害甚至在疾病早期阶段就已显现。长期血糖控制不佳会加速大脑结构损伤，特别是对学习记忆至关重要的海马区域。然而，目前针对糖尿病相关认知障碍的治疗手段有限，其具体分子机制也尚未完全阐明。

在探索T2DM认知功能障碍机制的过程中，星形胶质细胞这一大脑中数量最多的胶质细胞逐渐成为研究焦点。星形胶质细胞在维持中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)稳态、支持神经元功能方面发挥着关键作用。当大脑受到损伤时，星形胶质细胞会变得"反应性"并极化为两种主要表型：神经毒性的A1型和神经保护性的A2型。在T2DM模型中，海马区星形胶质细胞极化失衡，表现为A1型增多、A2型减少，伴随明显的神经元损伤。更值得注意的是，A1型星形胶质细胞的积累会促进tau蛋白过度磷酸化——这是阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的关键病理特征之一。

与此同时，星形胶质细胞介导的能量代谢紊乱也是T2DM认知障碍的重要环节。作为大脑中主要的糖原储存细胞，星形胶质细胞通过有氧糖酵解与神经元氧化磷酸化代谢偶联，为神经元提供能量支持。然而在T2DM状态下，海马区葡萄糖代谢降低、糖原过度积累，可能导致神经元能量供应不足。Wnt/β-catenin通路作为重要的神经保护信号通路，其失调与T2DM和AD的发病机制密切相关。该通路不仅调节神经元发育和胰岛素信号，还在星形胶质细胞极化中发挥关键作用。

电针(Electroacupuncture, EA)作为一种非药物干预手段，在缓解T2DM及其相关认知障碍方面展现出潜力。先前研究表明，电针可以通过调节海马区小胶质细胞和星形胶质细胞的极化来减轻神经炎症，从而减少tau蛋白过度磷酸化和β-淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)沉积。电针还能激活Wnt/β-catenin通路，促进海马神经干细胞增殖，增加脑源性神经营养因子水平，支持大脑的自然修复过程。然而，电针是否通过Wnt/β-catenin通路调控星形胶质细胞极化和脑能量代谢来改善T2DM相关认知障碍，仍有待明确。

Li等人发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》的研究正是针对这一科学问题展开。研究人员通过高脂饮食联合链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)注射建立T2DM大鼠模型，将动物分为对照组、模型组、电针组和电针+DKK1（Wnt/β-catenin抑制剂）组。电针干预选取胃脘下俞(EX-B3)、脾俞(BL20)、足三里(ST36)、阴陵泉(SP9)和百会(DU20)穴位，持续9周。研究采用Morris水迷宫实验评估空间学习记忆能力，通过蛋白质印迹法、定量PCR、酶联免疫吸附测定、免疫组化和靶向代谢组学等技术分析分子和代谢变化。

研究结果显示，电针干预显著改善了T2DM大鼠的胰岛素抵抗和认知功能，抑制了A1型星形胶质细胞标志物C3的表达，增强了A2型标志物S100A10的表达。电针还激活了Wnt3a、p-GSK3β、核β-catenin和Ngn2，增加了Glut1/Glut3表达，恢复了ATP水平，降低了糖酵解代谢物积累。此外，电针减轻了tau蛋白磷酸化和神经元损伤，而这些效应均被DKK1所逆转，证实了Wnt/β-catenin通路的参与。

电针改善T2DM大鼠代谢参数和认知功能

研究首先证实了T2DM模型的成功建立，模型组大鼠体重和空腹血糖(Fasting Blood Glucose, FBG)水平显著高于对照组。经过9周电针干预后，电针组体重和FBG水平明显降低，血清胰岛素(INS)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)也显著改善。Morris水迷宫实验显示，电针组逃避潜伏期缩短，在目标象限停留时间延长，平台穿越次数增加，表明空间学习记忆能力提升。海马组织H&E染色显示电针干预减轻了神经元损伤，而这些改善效应在电针+DKK1组中被逆转。

电针调控海马星形胶质细胞极化平衡

研究人员通过蛋白质印迹和qPCR检测发现，模型组星形胶质细胞标志物GFAP、A1型标志物C3和IL-15表达上调，而A2型标志物S100A10和IL-33表达下调。电针干预显著逆转了这一趋势，降低了A1型相关标志物，提升了A2型相关标志物。免疫荧光双标染色进一步证实，电针减少了GFAP/C3双阳性A1型星形胶质细胞，增加了GFAP/S100A10双阳性A2型细胞。这些调控作用均依赖于Wnt/β-catenin通路的激活。

电针改善海马能量代谢紊乱

靶向代谢组学分析揭示了T2DM大鼠海马区显著的代谢异常。模型组葡萄糖、半乳糖-1-磷酸、果糖、葡萄糖-6-磷酸等糖代谢产物积累，而ATP水平降低，乳酸、糖原、ADP和AMP水平升高，表明糖酵解受阻和能量代谢障碍。电针干预恢复了这些代谢物的水平，提高了ATP含量，降低了糖酵解中间产物。KEGG通路富集分析显示，电针主要影响了胰岛素信号、PI3K-Akt信号、mTOR信号、糖酵解/糖异生、TCA循环等代谢通路。

电针激活Wnt/β-catenin通路并改善能量稳态

分子机制研究表明，模型组Wnt3a、np-β-catenin、p-GSK3β和Ngn2表达降低，表明Wnt/β-catenin通路受到抑制。电针干预显著激活了该通路，同时增加了葡萄糖转运蛋白Glut1和Glut3的表达。能量代谢检测显示电针提高了ATP水平，降低了乳酸、糖原、ADP和AMP含量。此外，电针减轻了海马区tau蛋白磷酸化，而这些效应在电针+DKK1组中均被取消。

本研究系统阐明了电针通过Wnt/β-catenin通路调控星形胶质细胞极化平衡，改善海马能量代谢，从而缓解T2DM相关认知功能障碍的机制。电针干预能够促进星形胶质细胞向神经保护性A2表型极化，抑制神经毒性A1表型，同时通过上调Glut1/Glut3表达改善葡萄糖摄取和利用，恢复能量稳态，最终减轻tau蛋白过度磷酸化和神经元损伤。

该研究的创新之处在于首次将电针、星形胶质细胞极化、能量代谢和Wnt/β-catenin通路整合到一个框架中，为理解T2DM认知障碍的机制提供了新视角。研究发现不仅证实了电针作为非药物治疗手段的有效性，还揭示了星形胶质细胞免疫代谢在糖尿病神经变性中的核心作用。从转化医学角度看，这项研究为开发针对糖尿病相关认知障碍的新型治疗策略提供了实验依据，特别是对于那些对传统药物治疗反应不佳或存在禁忌症的患者，电针可能成为一种有价值的辅助治疗选择。

然而，研究也存在一定局限性。虽然通过分子标志物分析了星形胶质细胞极化状态，但缺乏星形胶质细胞特异性的功能验证。能量代谢紊乱与星形胶质细胞极化的因果关系也需要进一步明确。此外，研究主要关注了tau磷酸化这一早期病理变化，而未评估tau寡聚体或神经纤维缠结聚集等下游事件。

总体而言，这项研究为电针治疗T2DM认知障碍提供了坚实的科学基础，拓展了我们对中医现代化和神经代谢疾病治疗的认识。未来研究可结合细胞特异性操控技术和临床转化研究，进一步验证这一机制并优化治疗参数，为更多糖尿病患者带来认知健康福祉。