免疫检查点抑制剂显著增加转移性癌症患者1型糖尿病及酮症酸中毒风险：一项大规模真实世界研究

　　本刊推荐：为解决免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗是否增加新发1型糖尿病(T1DM)和糖尿病酮症酸中毒(DKA)风险这一临床问题，研究人员开展了一项基于TriNetX全球电子健康记录的大规模回顾性队列研究。结果表明：ICI治疗使T1DM风险增加2.35倍(HR,2.35;95% CI,1.81-3.04)，DKA风险显著增加10.58倍(HR,10.58;95% CI,4.21-26.59)。这些发现强调了在ICI治疗期间需加强血糖监测，尤其对基线HbA1c>6.0%、男性、白种人和接受双重检查点阻断的高危患者。

　　

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现彻底改变了癌症治疗格局，通过靶向程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)等免疫调节分子，激活T细胞抗肿瘤反应，为晚期癌症患者带来了长期生存的希望。然而，这种突破性治疗也伴随着免疫相关不良事件(immune-Related Adverse Events, irAEs)的风险，其中内分泌系统异常尤为突出。近年来，越来越多的病例报告显示，ICIs可能诱发一种罕见但严重的并发症——胰岛素依赖型糖尿病，其临床表现与经典1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)相似，但往往起病更急骤，且频繁以糖尿病酮症酸中毒(Diabetic Ketoacidosis, DKA)为首发表现，危及患者生命。

尽管临床观察不断积累，但关于ICIs与新发T1DM之间的确切风险关联仍缺乏大规模、严谨的流行病学证据。先前研究多基于个案报告或缺乏对照组的临床试验，难以量化实际风险程度，也无法识别高危因素。更重要的是，肿瘤患者本身可能因疾病、化疗或糖皮质激素使用而出现血糖异常，如何区分ICI特异性影响成为关键难题。为此，Lin等研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究，旨在明确ICI治疗是否真正增加新发T1DM和DKA的风险，并探索相关的患者特征和治疗因素，为临床实践提供循证依据。

该研究发表于《Diabetology & Metabolic Syndrome》，利用TriNetX全球健康研究网络提供的多中心电子健康记录数据(2014-2025年)，纳入初始接受ICI治疗或非ICI系统性治疗（传统化疗或非免疫靶向治疗）的转移性癌症成人患者。为准确评估新发病例，排除治疗前6个月内已有糖尿病诊断的患者。通过1:1倾向评分匹配平衡两组基线特征，最终各保留25,463例患者。主要结局指标为国际疾病分类第十版(ICD-10)诊断的新发T1DM和DKA事件，采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型分析风险比(Hazard Ratio, HR)，并进行累积发生率和亚组分析。

关键技术方法包括：1)使用TriNetX全球多中心电子健康记录数据库构建研究队列；2)采用倾向评分匹配控制年龄、性别、种族、基线体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、合并症和癌症类型等混杂因素；3)通过ICD-10代码定义糖尿病及相关并发症结局；4)运用时间事件分析和多因素Cox回归计算风险比；5)进行亚组分析和敏感性检验验证结果稳健性。

研究结果

基线特征

匹配后两组各25,463例患者，平均年龄63岁，男性占52%，种族构成以白种人(68%)为主。基线合并症（高血压33%、高脂血症21%）、BMI中位数(27.2 kg/m2)和HbA1c中位数(5.8%)均均衡分布。癌症类型存在一定差异：ICI组常见胸腔、皮肤和泌尿系统肿瘤，非ICI组多见消化系统和乳腺癌，但匹配过程已控制该因素。

糖尿病相关结局的时间事件分析

中位随访时间ICI组764天（四分位距1111天），非ICI组692天（四分位距1257天）。Kaplan-Meier分析显示，ICI治疗显著增加糖尿病相关风险：新发T1DM的风险比(HR)为2.35（95% CI,1.81-3.04；p<0.001）；DKA的HR高达10.58（95% CI,4.21-26.59）。此外，ICI组还观察到新发2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)(HR 1.40;95% CI,1.31-1.49)、T2DM相关DKA(HR 5.10;95% CI,2.93-8.88)和高渗性高血糖状态(Hyperosmolar Hyperglycemic State, HHS)(HR 1.67;95% CI,1.09-2.55)风险的显著升高。

新发糖尿病的累积发生率

累积发生率分析进一步证实上述发现：ICI组T1DM发生率为0.75%，非ICI组为0.32%（相对风险RR 2.32,95% CI,1.79-3.00,p<0.001）；T2DM发生率分别为8.84% vs. 6.37%（RR 1.39,95% CI,1.30-1.48,p<0.001）。未达糖尿病诊断的高血糖事件亦更常见于ICI组（11.71% vs.9.72%；RR 1.20,95% CI,1.15-1.27）。

糖尿病酮症酸中毒与严重高血糖事件

DKA总体发生率低，但组间差异极显著：ICI组T1DM相关DKA发生率为0.20%，非ICI组仅0.04%（RR 5.00,95% CI,2.54-9.86）。T2DM相关DKA同样多见于ICI组（0.30% vs.0.06%, RR 5.07,95% CI,2.91-8.81）。HHS发生率虽低，ICI组仍更高（0.22% vs.0.13%, RR 1.65,95% CI,1.08-2.52）。时间趋势显示，ICI组T1DM和DKA累积发生率曲线早在治疗初期即分离，并随时间持续上升。

亚组分析

风险在不同亚群中存在差异：基线HbA1c>6.0%者T1DM风险更高(HR 2.48 vs.正常HbA1c者1.54)；男性T1DM风险(HR 2.79)高于女性(HR 1.78)；白种人风险(HR 2.49)高于黑种人(HR 1.46)和亚裔(HR 1.05)；黑色素瘤患者风险尤高；BMI分层未见显著差异。治疗方式中，双重检查点抑制剂（如PD-1与CTLA-4联合）风险增幅最大：T1DM的HR达3.10，DKA的HR为5.11。

敏感性分析

结果在不同敏感性分析中保持一致，包括限定治疗暴露时间仅纳入6个月内至少12次治疗记录的患者，以及仅分析美国患者数据。阴性对照结局（如意外损伤）无显著组间差异，排除残余混淆可能。地区分层分析显示美国、欧洲中东非洲(EMEA)和亚太地区风险趋势一致。

结论与讨论

本研究通过严谨的倾向评分匹配设计，证实ICI治疗显著增加新发T1DM和DKA风险，且风险程度远超传统化疗。尤其值得关注的是，DKA的即时风险(HR 10.58)表明该并发症多发生于治疗早期，可能与ICI初始激发的强烈免疫激活有关。尽管绝对发生率较低（ICI组T1DM 0.75%），但相对风险增幅具有重要临床意义，因DKA常危及生命，且胰岛素依赖为终身性。

机制上，ICI可能通过解除PD-1/CTLA-4介导的免疫耐受，激活自身反应性CD8+细胞毒性T淋巴细胞，攻击胰腺β细胞，导致快速、不可逆的胰岛素缺乏。与经典T1DM不同，ICI相关糖尿病中胰岛自身抗体阳性率较低，且遗传背景（如HLA单倍型）可能参与易感性差异。本研究首次大规模识别出高危因素：基线HbA1c升高(>6.0%)、男性、白种人以及双重检查点阻断治疗。其中，代谢异常基础与ICI免疫攻击的叠加效应尤为突出，提示β细胞应激状态可能增加自身免疫破坏敏感性。

临床实践中，这些发现强调了对接受ICI治疗患者实施主动血糖监测的必要性。建议高危患者（尤其联合治疗、基线HbA1c>6.0%者）在每次ICI输注前或治疗期间定期检测血糖或HbA1c，并教育患者识别高血糖和DKA早期症状（如多饮、多尿、恶心、腹痛）。一旦确诊，应立即启动胰岛素治疗，且需注意糖皮质激素对ICI相关糖尿病无效。

研究优势包括大规模真实世界数据、严谨匹配设计、长时间随访和多重敏感性验证。局限性在于潜在编码错误、残余混淆（如未记录家族史或生活方式），以及缺乏自身抗体和HLA分型等详细生物学数据。未来需探索预测生物标志物，优化风险分层管理。

总之，随着ICIs在肿瘤治疗中应用日益广泛，其内分泌毒性管理已成为 survivorship（生存期管理）的重要环节。本研究为ICI相关糖尿病的风险量化和高危识别提供了坚实证据，推动临床实践向更安全、个性化的免疫治疗迈进。