COPS5抑制通过上调PTEN与曲妥珠单抗协同抑制HER2扩增胃癌

　　本研究针对HER2扩增胃癌中COPS5基因扩增导致的治疗耐药问题，通过TCGA数据分析和功能实验验证，发现COPS5抑制剂（CSN5i-3）可通过泛素化降解SNAIL上调PTEN表达，抑制AKT通路，显著增强曲妥珠单抗的抗肿瘤效果，为临床联合治疗提供新策略。

　　

背景：COP9信号体亚基5（COPS5）作为一种去泛素化酶，被发现可诱导化疗耐药。其在胃癌（GC）患者中的扩增特征及其在HER2扩增GC模型中的治疗潜力尚未明确。

方法：研究人员通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据评估COPS5扩增的临床意义，并利用HER2扩增GC细胞系及异种移植模型研究COPS5抑制剂（CSN5i-3）单用或联合曲妥珠单抗的治疗效果。

结果：在TCGA胃癌队列（n=294）中，COPS5扩增在HER2扩增患者中显著更常见（10.5% vs. 2.7%, P=0.040），且与更差的术后无病生存期（中位12.6 vs. 45.2个月, P=0.012）和总生存期（中位21.4个月 vs. 未达到, P=0.004）相关。在HER2扩增GC细胞系中，CSN5i-3与曲妥珠单抗协同抑制增殖。机制上，COPS5敲除通过泛素介导的SNAIL降解增强PTEN表达，从而抑制AKT下游通路。该协同效应依赖于PTEN表达，且COPS5敲除可增强AKT抑制剂疗效。动物实验证实CSN5i-3与曲妥珠单抗联用具有协同抗肿瘤作用。

结论：COPS5扩增在HER2扩增胃癌患者中更为常见且预后较差。抑制COPS5可通过SNAIL泛素化上调PTEN表达，抑制AKT通路，从而增强曲妥珠单抗疗效，这一发现支持开展针对HER2阳性胃癌的进一步临床研究。