基于分子对接与动力学的抗镰状细胞病先导化合物设计及Hba靶点机制研究

　　本研究针对全球约1500万患者的镰状细胞病（SCD），通过计算机辅助药物设计手段开发新型Hba靶向抑制剂。研究人员采用分子对接、药代动力学评估、同源建模及分子动力学（MD）模拟等技术，构建出高预测性QSAR模型（R2=0.990, R2pred=0.980, Q2CV=0.987），设计出具有显著抗SCD活性的分子DM1-3（pIC50 6.671-6.912），其药物评分（0.56-0.91）优于对照TM/SD，MD模拟证实DM3-蛋白复合物结合自由能更高，稳定性优异。

　　

镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）作为一种影响全球约1500万人的常见遗传性多器官疾病，其治疗关键在于发现能结合血红蛋白并调节氧合状态的药物。本研究通过计算生物学方法，开展针对Hba蛋白的计算机辅助药物设计，整合分子对接（Molecular Docking）、药代动力学评估（Pharmacokinetic Assessment）、同源建模（Homology Modeling）和分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟等技术。所构建的定量构效关系（QSAR）模型展现出卓越的预测能力（R²=0.990, R2_pred=0.980, Q2_CV=0.987），符合国际标准模型规范。设计分子DM1、DM2和DM3显示预测生物学活性（pIC₅₀）分别为6.843、6.671和6.912，显著优于对照分子TM（5.403）和SD（4.956）。这些分子同时具备更优的药物评分（DM1:0.67, DM2:0.56, DM3:0.91 vs TM:0.44, SD:0.49），表明其药代动力学特性更具优势。分子动力学模拟进一步揭示DM3与蛋白复合物的结合自由能高于蛋白-L-谷氨酸复合物，证实其具有更高的结构稳定性。