细胞基质与鸡胚基质四价流感疫苗在2023-2024年美国流行季儿童和成人中的优越有效性及公共卫生影响评估

　　本研究针对鸡胚培养流感疫苗存在的卵适应突变问题，通过大规模真实世界数据比较细胞基质四价流感疫苗(QIVc)与鸡胚基质四价流感疫苗(QIVe)的相对疫苗有效性(rVE)。结果显示QIVc对6个月-64岁人群预防实验室确诊流感的rVE达19.8%，在儿科群体中首次证明其优越性，预计可额外避免238万例症状性疾病，为疫苗选择提供了重要循证依据。

　　

随着冬季流感季节的周期性来临，疫苗接种始终是预防感染和减少并发症风险的最有效手段。然而一个长期存在的科学问题困扰着疫苗学界——目前大多数流感疫苗采用受精鸡胚培养候选疫苗病毒(CVV)，病毒在鸡胚传代过程中容易发生血凝素(HA)蛋白的卵适应突变，这些突变虽然有利于病毒在卵系统中的生长，却可能改变疫苗病毒的抗源性，进而影响疫苗的实际保护效果。更令人担忧的是，有研究表明使用卵适应疫苗进行儿童期接种或成人重复接种，可能使接受者的免疫记忆偏向于针对卵适应表位，而这些表位在循环病毒中并不存在。

在这一背景下，采用非鸡胚生产方式（如细胞基质或重组平台）的流感疫苗应运而生。Flucelvax? Quadrivalent(QIVc)是当前美国唯一获批用于6个月以上人群的非鸡胚基质流感疫苗，其通过哺乳动物细胞系培养细胞来源的CVV，有效避免了卵适应突变。先前已有大量证据表明QIVc相比鸡胚基质四价流感疫苗(QIVe)具有优越的疫苗有效性(VE)，但针对6个月以上儿科人群的研究证据尚不充分。

为此，Alicia N. Stein领衔的研究团队在《Infectious Diseases and Therapy》发表了最新研究成果，通过分析2023-2024年美国流感季节的大规模真实世界数据，评估了QIVc相对于QIVe在预防实验室确诊流感方面的相对疫苗有效性(rVE)。研究采用test-negative设计(TND)，纳入来自电子健康记录(EHR)、实验室检测数据、医疗理赔和药房理赔数据的关联数据集，最终纳入106,779名符合条件的患者，其中QIVc组2,119例病例和14,750例对照，QIVe组14,559例病例和75,351例对照。

研究人员采用双重稳健逻辑回归模型进行主要分析，通过逆概率处理加权(IPTW)和多变量调整控制混杂因素。分析覆盖全人群、儿科和成人亚群、门诊患者和高危人群，并按流感类型进行分层分析。此外，研究还通过分区室流感负担减轻模型评估公共卫生影响。

关键技术方法包括：1)利用HealthVerity提供的多源关联真实世界数据构建研究队列；2)采用test-negative设计比较疫苗有效性；3)应用双重稳健统计方法结合逆概率处理加权和多变量调整控制混杂；4)通过分区室模型估算公共卫生影响；5)使用美国疾病控制与预防中心(CDC)的疫苗覆盖率、流感发病率和医疗资源利用数据参数化模型。

研究结果显示，在6个月至64岁全人群中，QIVc预防实验室确诊流感的调整后rVE为19.8%(95%CI:15.7-23.8%)。在儿科亚群(6个月-17岁)中rVE为19.6%(13.6-25.3%)，其中6个月-8岁组为17.6%(9.3-25.1%)，9-17岁组为24.3%(15.1-32.5%)。成人组(18-64岁)rVE为18.5%(12.1-24.5%)。在门诊患者和高危人群中的分析结果与主要分析一致，rVE估计值在14.7%至24.3%之间。

按流感类型分析显示，QIVc对A型流感的rVE为19.3%(14.0-24.2%)，对B型流感的rVE高达36.8%(30.0-42.9%)。敏感性分析包括"检测倾向性"分析和"检测周匹配"分析，结果与主要分析一致，rVE点估计值约为20%，表明检测实践或流行时间相关的偏倚最小。

负担减轻模型估算显示，如果2023-2024流感季节美国所有6个月-64岁疫苗接种者都接受QIVc而非QIVe，可额外避免2,379,395例症状性疾病，1,128,661次门诊就诊，14,930例住院和574例死亡。儿科病例占额外避免的症状性疾病的45%，门诊就诊的54%，住院的29%，ICU住院的29%和死亡的9%。

研究人员从抗原序列分析角度解释了QIVc的优越性：2023-2024年北半球流行季中，所有四种卵基质CVV的HA蛋白抗原位点和/或受体结合位点(RBS)都发生了氨基酸替换，而相应的细胞基质CVV未检测到氨基酸变化。A(H1N1)pdm09疫苗株中的R142K突变位于抗原位点Ca2，这一回复突变发现于灭活和减毒活疫苗的卵源高生长重配株(HGR)中。CDC的季节末VE估计显示，对主要流行分支5a.2a.1毒株(第142位为精氨酸R)的VE较低(23%)，而对较少流行的5a.2a毒株(第142位为赖氨酸K)的VE较高(59%)，后者与构成美国大部分流感疫苗的卵源疫苗匹配。

研究结论强调，这是首次在6个月以上儿科人群中证明QIVc相对于QIVe的优越有效性，为支持QIVc优于QIVe提供了第五个流行季的证据。结果表明，使用细胞基质疫苗避免卵适应突变可带来显著的临床益处和公共卫生影响，特别是在儿童和高危人群中。这些发现支持在6个月至64岁人群中使用QIVc而非QIVe的决策，为流感疫苗策略优化提供了重要科学依据。

研究的优势包括大规模真实世界数据集、双重稳健调整方法、实验室确诊流感结局的定义等。局限性包括流感检测的敏感性和特异性未知、非随机化分配疫苗可能存在的残余混杂等。尽管如此，这项研究为流感疫苗政策制定和临床实践提供了高质量证据，推动了流感预防策略的进一步优化。