通过迁移学习结合基础模型，预测未见过的细胞类型的药物反应

《Nature Computational Science》：Predicting drug responses of unseen cell types through transfer learning with foundation models

　　药物重定位通过单细胞扰动响应预测可降低研发成本，但现有方法难以准确预测疾病进展中新兴细胞类型的响应。本文提出CRISP框架，结合基础模型与细胞特异性学习策略，有效迁移控制状态到扰动状态的信息，并在跨平台、新细胞类型等复杂场景中验证其泛化性和性能提升。通过实体瘤数据零样本预测索拉非尼在慢性髓系白血病中的抗肿瘤机制（如CXCR4通路抑制），结果与独立研究及临床试验一致。

　　

摘要

通过单细胞扰动响应预测实现药物再利用是一种具有成本效益的药物开发方法，但准确预测疾病进展过程中出现的未知细胞类型的响应仍然具有挑战性。现有方法难以实现具有普遍适用性的细胞类型特异性预测。为了解决这些限制，我们提出了细胞类型特异性药物扰动响应预测器（CRISP），这是一个能够以单细胞分辨率预测先前未见过的细胞类型扰动响应的框架。CRISP利用基础模型和细胞类型特异性学习策略，即使在实证数据有限的情况下，也能有效地将信息从对照组状态传递到受扰动状态。通过对日益具有挑战性的场景进行系统评估，从未知细胞类型到跨平台预测，CRISP展现了其泛化能力和性能的提升。我们通过从实体瘤数据中零样本预测索拉非尼对慢性髓性白血病的治疗效果，证明了CRISP在药物再利用方面的潜力。预测的抗肿瘤机制（包括抑制CXCR4通路）得到了独立研究的支持，证实其作为慢性髓性白血病有效治疗策略的有效性，这与过去的研究和临床试验结果一致。