非间变性甲状腺癌中CD44v6的表达特征：靶向治疗候选者的鉴定与意义

　　本研究针对非间变性甲状腺癌（non-ATC）中CD44v6的表达特征展开系统性评估，为解决放射性碘难治性甲状腺癌缺乏有效治疗靶点的问题提供了新思路。研究团队通过免疫组化（使用VFF-7和VFF-18两种抗体克隆）分析了102例非ATC样本（包括PTC、PDTC和OTC），发现30%-50%的肿瘤存在CD44v6表达，且与BRAF野生型显著相关。该结果表明CD44v6可作为[177Lu]Lu-DOTA-AKIR001等靶向放射性核素治疗的潜在生物标志物，为晚期甲状腺癌患者提供了新的治疗方向。

　　

甲状腺癌是全球最常见的内分泌恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌（如乳头状癌和滤泡癌）通常预后良好，但部分病例会进展为放射性碘难治状态，甚至转变为恶性程度更高的低分化癌（PDTC）或嗜酸细胞癌（OTC）。这类患者一旦对放射性碘治疗失去反应，治疗选择非常有限，生存率显著降低。近年来，靶向治疗和精准医疗的发展为这类患者带来了新希望，其中CD44v6作为一个跨膜糖蛋白变异体，因其在多种实体瘤中高表达、而在正常组织中表达受限，成为分子影像和靶向治疗的热门靶点。

尽管既往研究已发现CD44v6在间变性甲状腺癌（ATC）中高表达，但在非ATC中的表达特征和临床意义仍不明确。随着靶向CD44v6的放射性药物[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-AKIR001进入Ⅰ期临床试验（NCT06639191），明确CD44v6在非ATC中的表达情况具有重要临床意义。为此，Stenman等人在《Thyroid Research》发表了一项研究，系统评估了CD44v6在非ATC中的表达，并探索其与临床病理特征、分子表型及治疗反应之间的关联。

研究人员主要采用了免疫组织化学（IHC）技术，使用VFF-7和VFF-18两种抗CD44v6抗体克隆，对来自Karolinska大学医院的102例非ATC样本（包括30例PTC、31例PDTC、40例OTC和1例DHGTC）进行染色和评估。此外，他们还整合了放射性碘亲和力测定、RNA测序（RNA-seq）和基因突变分析（如BRAF^V600E）等多组学数据，以全面揭示CD44v6表达的分子背景。

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探索性队列（A）的结果

该队列包括30例PTC和3例PDTC，所有样本均具备详细的放射性碘摄取数据和分子背景。研究发现，10例（30%）肿瘤显示局灶性或弥漫性CD44v6表达，其余为阴性。在3例PDTC中，2例（67%）为阳性。特别值得注意的是，在7例同时提供原发灶和淋巴结转移灶的患者中，CD44v6表达状态完全一致，提示其表达在原发和转移灶之间具有稳定性。

进一步分析显示，CD44v6表达与BRAF突变状态呈显著负相关（p=0.039），即BRAF突变型肿瘤更不易表达CD44v6。此外，CD44v6阳性患者比阴性患者平均年轻14岁。然而，CD44v6表达与放射性碘摄取能力之间无显著关联，说明CD44v6可能独立于碘代谢通路。

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验证性队列（B）的结果

该队列包括28例PDTC、40例OTC和1例DHGTC，旨在验证CD44v6在更具侵袭性亚型中的表达。结果显示，50%的PDTC（14/28）和38%的OTC（15/40）存在CD44v6表达，DHGTC也呈阳性。

研究人员同时使用VFF-7和VFF-18两种抗体进行染色，结果显示两者间具有中度一致性（Cohen's kappa=0.66）。VFF-18的敏感性略高于VFF-7，更易检测出低水平或局灶性表达。

RNA表达分析

通过对探索性队列中32例样本进行RNA测序分析，研究人员发现CD44v6阳性与阴性肿瘤在整体基因表达谱上无显著差异，CD44标准异构体（CD44s）的mRNA水平也未见明显不同。这说明CD44v6的表达可能更多受转录后或蛋白水平调控，而非转录本身。

结论与讨论

本研究首次系统评估了CD44v6在非ATC中的表达情况，发现约30%-50%的肿瘤存在CD44v6蛋白表达，尤其是在PDTC和OTC中比例较高。该表达与BRAF野生型显著相关，提示其可能作为一种替代性致癌通路发挥作用。

尽管CD44v6表达与患者生存率无显著关联，但其作为治疗靶点的价值不容忽视。特别是针对放射性碘难治性甲状腺癌，靶向CD44v6的放射性药物（如[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-AKIR001）可能为这类患者提供新的治疗选择。

本研究也存在一定局限性，例如抗体克隆间的不完全一致性提示未来需标准化检测流程；此外，RNA水平未能区分CD44v6阳性与阴性肿瘤，说明其表达机制可能涉及更复杂的调控。

总之，这项研究为CD44v6作为治疗靶点在甲状腺癌中的应用提供了理论依据，也为即将开展的临床试验奠定了坚实基础。