综述：胰岛素联合可变剂量二甲双胍辅助治疗青少年1型糖尿病疗效和安全性的系统评价与网络Meta分析

《BMC Endocrine Disorders》：Efficacy and safety of variable-dose metformin as adjunctive therapy to insulin in adolescents with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis

　　本综述系统评估了二甲双胍（1.0-2.0 g/日）联合胰岛素治疗青少年1型糖尿病（T1D）的疗效与安全性。网络Meta分析显示，2.0 g/日剂量可显著降低体重指数（BMI）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及胰岛素用量，且所有剂量安全性均与安慰剂相当。该研究为青少年T1D个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

引言

青少年1型糖尿病（T1D）是一种由自身免疫介导的胰腺β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏的疾病。长期胰岛素替代治疗常伴随体重过度增加和胰岛素抵抗，加剧代谢紊乱并升高心血管并发症风险。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，因其降低肝糖输出、改善外周葡萄糖摄取及调节脂质代谢的潜力，近年来在T1D管理中的辅助作用备受关注。然而，针对青少年群体的最佳剂量、疗效及安全性尚未形成共识。

研究方法

本研究遵循PRISMA指南，系统检索了PubMed、Embase等数据库建库至2024年6月30日的相关随机对照试验（RCT）。纳入标准包括：10-19岁T1D患者、二甲双胍联合胰岛素治疗（固定剂量1.0 g/日、1.7 g/日、2.0 g/日或体重分级剂量）。主要结局指标涵盖糖化血红蛋白（HbA1c）、BMI/BMI-Z评分、每日胰岛素用量、血脂谱（总胆固醇TC、甘油三酯TG、LDL-C）及不良事件（胃肠道反应、低血糖、糖尿病酮症酸中毒DKA、转氨酶升高）。采用贝叶斯网络Meta分析（R 4.4.1）评估干预措施，通过累积排序概率曲线下面积（SUCRA）进行排序。

疗效分析

血糖控制：所有剂量二甲双胍均未显著降低HbA1c（与安慰剂比较均P>0.05）。SUCRA排序显示2.0 g/日（76.11%）优于其他剂量，但差异无统计学意义。

体重管理：2.0 g/日剂量显著降低BMI（均值差MD=-0.6 kg/m²，95%置信区间CI：-0.68至-0.52），SUCRA排名最高（78.32%）。体重分级剂量（60 kg为界）对BMI-Z评分的改善效果最佳（61.83%）。

胰岛素用量：1.0 g/日（MD=-0.14 U/kg/日）、2.0 g/日（MD=-0.09 U/kg/日）及60 kg体重分级剂量（MD=-0.15 U/kg/日）均显著减少每日胰岛素需求（P<0.05），其中60 kg剂量SUCRA最高（69.43%）。

血脂调节：2.0 g/日剂量显著降低LDL-C（MD=-12.78 mg/dL）和TC（MD=-6.36 mg/dL）；50 kg体重分级剂量对TC的降低效果更优（SUCRA=80.36%）。所有剂量对TG均无显著影响。

安全性评估

胃肠道反应：各剂量二甲双胍与安慰剂相比无显著风险差异（RR均包含1）。SUCRA显示安慰剂组胃肠道不适发生率最低（76.94%）。

代谢安全性：所有剂量均未增加低血糖、DKA或转氨酶升高风险（RR均无统计学意义）。低血糖SUCRA排序为1.0 g/日（84.64%）>安慰剂（74.94%），DKA风险排序为安慰剂（67.84%）最高。

讨论与展望

本研究首次通过网络Meta分析明确2.0 g/日二甲双胍在青少年T1D管理中的综合获益：其通过抑制肝糖生成、改善胰岛素敏感性及调节肠道菌群等多途径实现体重控制、胰岛素减量和血脂优化。尽管HbA1c改善未达显著水平，但心血管风险指标（LDL-C、TC）的改善具有临床意义。所有剂量均展现良好安全性，尤其对肝功能无显著影响。

当前研究局限性包括人群异质性、胰岛素敏感性指标不统一及随访时间较短。未来需开展大规模长周期RCT，结合连续血糖监测（CGM）等动态指标，进一步验证二甲双胍在特定亚组（如不同BMI基线）中的个性化治疗价值。

结论

2.0 g/日二甲双胍作为胰岛素辅助治疗方案，可有效改善青少年T1D患者的体重管理、胰岛素用量及血脂谱（LDL-C、TC），且全剂量范围安全性良好，为临床个体化治疗提供了优选策略。