综述：MSC来源的外泌体通过关键信号通路维持自噬：一种心血管衰老的预防策略

　　本综述系统阐述了间充质干细胞（MSC）来源的外泌体通过调控自噬（Autophagy）关键通路（如AMPK/mTOR、Akt/mTOR）在心血管衰老防治中的潜力。其携带的miRNA（如miR-455-3p、miR-125b-5p）、蛋白（如GDF-15、OPTN）及lncRNA等活性成分，可动态平衡自噬流，抑制凋亡并维持线粒体功能，为心血管疾病（CVD）提供了一种无细胞治疗新策略。

　　

自噬在心血管衰老中的核心作用

心脏衰老是心血管疾病（CVD）的主要风险因素，其核心机制与自噬过程的进行性衰退密切相关。自噬作为细胞内降解回收异常蛋白和受损细胞器的重要途径，在维持心肌细胞稳态中发挥关键作用。随着年龄增长，心脏自噬功能逐渐失调，导致异常蛋白累积、线粒体功能障碍和氧化应激加剧，最终促进心肌细胞凋亡和心脏适应性重塑失败。

干细胞疗法的局限与外泌体的优势

近年来，干细胞（尤其是间充质干细胞，MSC）因其再生潜能被视为抗衰老治疗的有希望策略。然而，其临床应用受到肿瘤形成风险、免疫排斥等问题限制。相比之下，MSC分泌的外泌体——一种直径30–150 nm的细胞外囊泡亚群——展现出低不良反应且高效的治疗特性。外泌体通过携带生物活性分子（包括核酸、蛋白质和脂质）参与细胞间通讯，从而调控受体细胞的生理功能。

外泌体作为自噬的动态调节器

研究表明，外泌体可作为环境依赖型自噬流调节器：在缺血/再灌注损伤模型中，它们通过激活AMPK/mTOR和Akt/mTOR信号通路恢复受损的自噬过程；而在药物诱导的心脏毒性条件下，则抑制过度自噬，防止细胞凋亡。这种双向调节能力使其成为理想的“自噬变阻器（autophagic rheostat）”。

关键分子 cargo 及其作用机制

外泌体通过其内容物精准靶向调控自噬网络。其中：

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  miRNAs（如miR-455-3p、miR-125b-5p、miR-93-5p）通过沉默自噬负调控因子表达，促进自噬小体形成；
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  蛋白质（如GDF-15、OPTN、NR4A2）参与线粒体自噬（mitophagy）和凋亡信号通路交叉对话；
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  lncRNAs（如LINC00174、KLF3-AS1）通过表观遗传调控影响自噬相关基因转录。
  这些分子共同协调自噬平衡，减少细胞凋亡，并保护线粒体功能完整性。

治疗潜力与临床转化挑战

MSC来源的外泌体通过维持心脏稳态、抑制不良重塑，为心血管衰老提供了无细胞治疗策略。然而，其临床转化仍需解决多个关键问题：建立标准化外泌体分离流程、开发 rigorous 功能验证实验体系、优化给药方案与剂量，以及进行长期安全性评价。未来研究需聚焦于外泌体 cargo 的精准编辑与靶向递送技术，以提升其治疗的特异性和有效性。