生命早期逆境与非传染性疾病风险：一个成熟领域的挑战与机遇

　　为解决早期生命逆境(ELA)如何导致非传染性疾病(NCDs)风险增加的问题，研究人员开展了关于神经内分泌-免疫-代谢系统发育级联机制的主题研究，得出ELA通过HPA轴失调、糖皮质激素抵抗及表观遗传修饰等多系统交互作用导致NCDs的结论，对推动跨学科协作和多生物标志物方法具有重要临床意义。

　　

在当代医学研究领域，一个日益增长的科学共识正在形成：许多成人疾病的起源可追溯到生命早期遭遇的逆境。过去数十年的研究表明，包括生理和精神疾病在内的最常见非传染性疾病(NCDs)，共享着相同的生物学基础——即那些可能被早期逆境 fundamentally 塑造的生物学系统紊乱。尽管现有研究展现出巨大潜力，但临床转化机会仍然有限。这正是Ellen Jopling和Charles A. Nelson III在《BMC Medicine》上发表的重要论述所关注的核心问题。

研究人员指出，早期生命逆境(ELA)会引发神经内分泌、免疫和代谢系统的级联失调，这些系统与神经和表观遗传因素双向影响。这种发育级联模型为理解ELA如何导致终身疾病风险提供了全面框架。特别值得关注的是，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴作为应激反应系统的核心组成部分，其功能紊乱被认为是ELA生物嵌入的核心机制。当遭遇威胁性逆境时，HPA轴活动导致皮质醇分泌增加，这种反应在进化视角下具有适应性意义，但长期持续则会导致大脑应激调节相关区域（包括前额叶皮层、杏仁核和海马体）的发育异常。

更深入的研究发现，慢性HPA轴活动过度会导致细胞内糖皮质激素受体敏感性下降，即产生糖皮质激素抵抗现象。这使得皮质醇失去正常的抗炎作用，反而导致促炎基因转录上调，最终引发炎症活动增强。从生命史理论角度看，这可以被视为对早期逆境的适应性反应——在危险或不可预测的环境中，将能量从长期维持转向即时生存具有进化优势。然而，这种生物权衡的代价是长期慢性的炎症水平升高。

免疫系统的失调不仅限于先天免疫分支，还影响适应性免疫分支。最新研究发现，ELA暴露与suPAR（一种与炎症和免疫激活相关的新型生物标志物）水平升高相关，而suPAR水平升高预示着心血管疾病、2型糖尿病(T2DM)和抑郁症等多种非传染性疾病的发病率和死亡率风险增加。

代谢系统同样在连接ELA与NCDs风险中扮演关键角色。近期一项涵盖13个国际队列(N=217,929)的荟萃分析显示，童年虐待史与心血管代谢疾病风险呈渐进式正相关。当前证据表明，逆境后的葡萄糖调节受损和胰岛素敏感性下降（心血管代谢疾病风险的关键指标）很可能与神经内分泌和炎症过程的复杂相互作用有关。长期高糖皮质激素水平和慢性低度炎症都与血脂异常、高血糖和胰岛素抵抗等代谢紊乱相关。

表观遗传机制的最新研究为此提供了更深入的解释。Tobi等学者的工作表明，DNA甲基化介导了产前逆境对代谢结果（包括体重指数(BMI)和血清甘油三酯升高）的影响。这凸显了表观遗传学作为遗传学和早期逆境汇聚影响终身非传染性疾病风险的重要接口。

研究人员采用系统级发育视角，整合多学科研究证据，构建了发育级联模型。他们特别关注神经内分泌、免疫和代谢系统，因为这些系统在应激生理学中处于核心地位，并在文献中被一致认为是ELA影响长期健康的关键途径。

为了推动这一成熟领域的发展，作者提出了四个关键方向：跨学科合作、多生物标志物方法、疾病发生前的过程建模，以及对早期环境的细致表征。跨学科合作尤其重要，因为传统研究往往局限于身体或精神疾病的某一方面，而初级保健诊所作为身体和精神医疗保健的交汇点，为整合研究提供了独特机会。多生物标志物方法则得益于多组学数据整合的进步，包括先进生物信息学工具和机器学习技术的应用，以及评估生物标志物的微创选项的增多。

在方法论上，研究人员强调需要超越累积性和特异性模型，采用维度模型来概念化早期生命逆境。维度模型聚焦于可沿连续体概念化的环境暴露方面，如威胁、剥夺、严酷性和不可预测性，从而阐明不同经历方面如何被生物嵌入，最终允许识别更精确的生物标志物和干预靶点。

研究结论表明，早期生命逆境对非传染性疾病风险的影响并非纯粹决定性的。对将逆境与疾病联系起来的途径日益精细的理解，为我们促进高危青年健康和预防疾病的能力带来了巨大希望。通过继续完善对早期逆境的概念化和测量，该领域有望识别影响行为和神经生物学发展的独特经验方面，描绘出早期逆境导致非传染性疾病风险神经生物学基础的具体机制。

这项研究的重要意义在于它为预防和干预策略提供了科学基础。通过识别早期的生物标志物特征，即使在临床症状出现之前，也有可能预测非传染性疾病的风险和进展，这为预防、早期检测和干预提供了可能性。此外，对早期逆境维度的细致理解将有助于开发更有针对性的干预措施，从而更有效地预防和治疗源于早期逆境的非传染性健康问题。

最终，这项研究呼吁建立一个统一的生物心理社会议程，这不仅是持续科学进程所必需的，也为增加临床转化机会提供了可能。随着对早期逆境与疾病之间联系机制的深入理解，我们有望保护高危青年免受终身疾病的侵害，这是医学研究和实践共同追求的崇高目标。