加速衰老的动态变化与心血管疾病及死亡风险：三项队列研究的启示

　　本刊推荐：为探究加速衰老的动态变化与心血管疾病（CVD）及死亡风险的关系，研究人员基于中国开滦、东风-同济和英国生物银行三项队列，采用PhenoAge和KDM（Klemera-Doubal方法）两种生物年龄算法评估加速衰老状态。研究发现，加速衰老是CVD和死亡的重要风险因素，而从加速衰老状态恢复、延缓或维持非加速衰老状态均显著降低CVD和死亡风险。该研究为通过干预衰老进程预防心血管事件和过早死亡提供了重要证据。

　　

随着全球人口老龄化的加速，65岁及以上人口比例预计将从2022年的10%增长至2050年的16%，这一急剧的人口结构变化显著增加了年龄相关健康问题（尤其是心血管疾病和过早死亡）的负担。衰老是一个复杂的生理失调过程，涉及慢性炎症、端粒缩短等多个核心机制。尽管衰老是普遍现象，但其速率在个体间存在显著差异，即使在同一 chronological age（时序年龄）的人群中也是如此。Biological age（生物年龄）作为反映个体生理状态的指标，被广泛用于评估衰老速率和识别accelerated aging（加速衰老）。以往研究多基于单一时点评估加速衰老与健康结局的关联，忽视了衰老的动态特性。近年来，虽有研究表明生活方式调整、热量限制和高强度间歇训练可能延缓或逆转加速衰老，但关于其变化模式与心血管疾病和死亡风险的关联仍缺乏大规模、多队列的证据支持。

为此，张佳娟等人在《BMC Medicine》发表了一项研究，利用中国开滦队列、东风-同济（DFTJ）队列和英国生物银行（UK Biobank）的三项前瞻性数据，系统分析了加速衰老的动态变化与心血管疾病（CVD）、冠心病（CHD）、心肌梗死（MI）、脑卒中及全因死亡和心血管死亡风险之间的关系。

该研究主要依托临床指标计算两类生物年龄：PhenoAge和Klemera-Doubal方法（KDM）年龄。PhenoAge基于Gompertz比例风险模型，反映个体死亡率与平均死亡风险相当时的年龄；KDM年龄则通过回归方法将多项临床指标与时序年龄关联，体现生理状态是否与年龄匹配。加速衰老定义为生物年龄残差大于零（即生物年龄高于时序年龄）。研究根据基线和首次随访时加速衰老状态将参与者分为四类：持续加速衰老、从加速衰老恢复、延迟进入加速衰老以及稳定非加速衰老。结局包括CVD（冠心病和脑卒中）事件、全因死亡和心血管死亡，数据追踪时间中位数为10.3至15.9年。统计分析采用Cox比例风险模型，并对教育水平、吸烟、饮酒、体力活动、BMI、睡眠时长和合并症数量等多变量进行调整。

主要技术方法包括：基于临床指标（如空腹血糖、腰围、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇等）构建PhenoAge和KDM年龄算法；利用多中心前瞻性队列设计（开滦队列n=107,830，DFTJ队列n=14,032，UK Biobank n=316,087）；重复测量加速衰老状态；应用Cox模型和Meta分析汇总风险估计（HRs和95%CIs）；并通过C指数评估预测性能。

研究结果

加速衰老单时点评估与健康风险关联

基线加速衰老（无论以PhenoAge或KDM年龄定义）均显著增加CVD、CHD/MI、脑卒中、全因死亡和心血管死亡风险。汇总分析显示，PhenoAge加速衰老的CVD风险HR为1.41（95%CI: 1.25–1.60），全因死亡风险HR为1.47（95%CI: 1.33–1.63）；KDM年龄加速衰老的结果与之一致。首次随访时加速衰老状态同样与上述风险显著正相关。

加速衰老动态变化与风险降低

与持续加速衰老者相比，从加速衰老状态恢复者CVD风险降低24%（HR=0.76, 95%CI: 0.72–0.81），全因死亡风险降低16%（HR=0.84, 95%CI: 0.78–0.89）；延迟进入加速衰老者CVD风险降低25%（HR=0.75, 95%CI: 0.70–0.79），死亡风险降低23%（HR=0.77, 95%CI: 0.72–0.83）；而稳定非加速衰老者的风险降低幅度最大（CVD风险HR=0.59，死亡风险HR=0.58）。亚组分析显示，在开滦队列中，60岁以下人群从衰老状态恢复或延迟的保护效应更强；UK Biobank中男性保护关联更显著。

预测性能分析

在开滦和DFTJ队列中，PhenoAge和KDM年龄对CVD和死亡的预测性能均显著优于时序年龄（C指数最高达0.814）；UK Biobank中PhenoAge预测性能较好（C指数最高0.777），但KDM年龄预测改善不显著。

敏感性分析验证稳健性

排除随访首年事件、重新定义加速衰老为生物年龄-时序年龄差值、调整个体合并症、计算E值（1.46–5.91）等敏感性分析均支持主要结果的稳健性。

结论与讨论

该研究首次在多队列中证实加速衰老是CVD和死亡的重要风险因素，并强调其动态变化对健康结局的显著影响。恢复或延缓加速衰老状态、维持非加速衰老状态均能有效降低心血管事件和死亡风险。这一发现具有重要临床和公共卫生意义：首先，将PhenoAge和KDM年龄纳入常规健康筛查有助于早期识别高风险个体；其次，针对加速衰老的干预（如生活方式调整、营养和运动干预）可能成为预防心血管疾病和延长健康寿命的有效策略。研究局限性包括不同队列所用临床指标不完全一致、仅两次时间点评估变化、部分队列样本量较小等，未来需更多随访和多时间点数据支持。总之，该研究为通过靶向衰老进程实现疾病一级预防提供了强有力的证据。