肠道菌群与肺炎因果关联的孟德尔随机化及临床验证研究

　　本研究通过孟德尔随机化(MR)分析结合回顾性病例对照研究，首次系统探讨了肠道菌群与重症肺炎及其28天死亡风险的因果关联。研究发现Akkermansia菌属可能通过降低乳酸水平和缩短ICU住院时间发挥保护作用，为肠道-肺轴机制提供了遗传学证据和临床验证，为重症肺炎的早期干预提供了新靶点。

　　

肺炎是全球范围内高发的感染性疾病，与短期和长期死亡率显著相关，对人类健康构成重大威胁。近年来，肠道菌群与肺部疾病之间的关联——即"肠道-肺轴"概念——受到广泛关注，但肠道微生物在肺炎发展中的因果作用仍不明确。传统观察性研究受到样本量小、饮食偏好、社会文化背景以及既存自身免疫疾病和慢性消化系统疾病等混杂因素的限制，难以建立确切的因果关系。

针对这一科学问题，哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科的研究团队在《BMC Pulmonary Medicine》上发表了题为"Causal relationship between gut microbiota and pneumonia: a Mendelian randomization and retrospective case-control study"的研究论文。该研究创新性地结合孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)分析和大规模临床样本验证，首次系统探讨了肠道菌群与重症肺炎及其28天死亡风险之间的因果关联。

研究人员采用多项关键技术方法开展本研究：首先利用MiBioGen联盟提供的最大规模肠道菌群全基因组关联研究(GWAS)数据（包括18,340个样本、211个分类单元）和UK Biobank的重症肺炎GWAS数据（431,365个样本）进行两样本孟德尔随机化分析；随后在哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科开展回顾性病例对照研究，收集48例脓毒症急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的肛拭子样本，通过16S rRNA基因测序和PERMANOVA（置换多元方差分析）进行微生物群落差异分析。

研究结果

MR分析发现多个菌群与肺炎存在潜在因果关联

通过逆方差加权(IVW)、加权中位数(Weighted median)和MR-Egger等多种分析方法，研究人员鉴定出11个与重症肺炎存在潜在因果关系的肠道微生物分类单元，其中6个呈正相关（如Erysipelotrichaceae科、Erysipelotrichia纲等），5个呈负相关（如Dorea属、Bacteroidales S24-7group科等）。同时发现9个与重症肺炎28天死亡风险相关的微生物分类单元，其中8个呈负相关，包括Verrucomicrobiae纲、Verrucomicrobiales目、Verrucomicrobiaceae科和Akkermansia属等。

Akkermansia菌属显示保护作用

研究发现Akkermansia属与重症肺炎28天死亡风险之间存在负向因果关联（OR=0.42，95% CI：0.22-0.79，P=0.007），表明该菌属可能降低重症肺炎患者的死亡风险。

临床验证支持MR分析结果

对48例脓毒症ARDS患者的临床分析显示，Akkermansia与乳酸水平（cor=-0.29，p<0.05）和ICU住院时间（cor=-0.31，p=0.036）呈负相关，这与MR分析结果一致。此外，研究还发现Proteus菌属与降钙素原(PCT)、乳酸水平升高和ICU住院时间延长相关，Staphylococcus菌属与APACHEII评分、SOFA评分升高以及氧分压降低相关。

敏感性分析证实结果稳健

通过Cochran Q检验、I²统计量、MR-Egger截距检验和MR-PRESSO全局检验等多种敏感性分析方法，证实了MR分析结果的稳健性，未发现明显的异质性或水平多效性。

研究结论与讨论

本研究通过孟德尔随机化分析首次提供了肠道菌群与肺炎之间存在潜在因果关系的遗传学证据，发现11个微生物分类单元与重症肺炎相关，9个与重症肺炎28天死亡风险相关。特别值得注意的是，Akkermansia菌属在MR分析和临床验证中均显示出对重症肺炎的保护作用。

Akkermansia muciniphila是一种存在于黏液层的共生细菌，能够诱导乙酸和丙酸的 production，并通过FPR1依赖性和氧还原介导的上皮细胞增殖促进黏膜伤口修复。此外，该菌还能调节外周血单核细胞(PBMCs)，其培养上清液可刺激IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等高水平表达，具有保护肠道屏障功能和限制炎症的作用。这些机制可能解释了Akkermansia如何通过肠道-肺轴影响重症肺炎的临床结局。

研究的创新点在于首次将孟德尔随机化方法应用于肠道菌群与肺炎的因果推断，并通过临床样本进行验证，为肠道-肺轴机制提供了强有力的证据。然而，研究也存在一些局限性：主要使用欧洲人群的GWAS数据可能导致人群分层偏倚；虽然采用了多种敏感性分析方法控制混杂因素，但残余混杂仍可能存在；临床验证部分的样本量较小且为单中心研究。

这些发现不仅为理解肠道-肺轴提供了新的视角，也为未来开发基于微生物组的早期干预策略提供了方向。特别是Akkermansia菌属可能成为重症肺炎预防和治疗的潜在靶点，具有重要的临床转化价值。未来研究需要进一步探索肠道菌群影响肺部疾病的具体分子机制，并在更大规模的多中心临床研究中验证这些发现。