CES1 G143E变异携带者口服哌甲酯后6-氧代-哌甲酯血浆浓度升高现象及其药代动力学机制研究

　　本研究针对CES1 G143E基因变异对哌甲酯代谢的影响展开临床药理学探索。研究人员通过对比携带者与非携带者单次给药后的药代动力学参数，发现该变异显著提升活性代谢物6-oxo-methylphenidate的Cmax、AUC0→∞和T1/2，体外实验证实其水解代谢受阻。该发现为ADHD个体化用药提供了重要依据。

　　

注意缺陷多动障碍（ADHD）作为一种神经发育性疾病，常采用哌甲酯（methylphenidate）作为一线治疗药物。该药物主要经羧酸酯酶1（carboxylesterase 1, CES1）水解代谢为无活性的利他林酸（ritalinic acid），另有少量通过氧化代谢生成具有药理活性的对羟基哌甲酯（p-OH-methylphenidate）和6-氧代-哌甲酯内酰胺（6-oxo-methylphenidate lactam）。

研究表明，CES1基因上的功能性单核苷酸多态性（SNP）会导致第143位氨基酸由甘氨酸（Glycine, G）替换为谷氨酸（Glutamic acid, E），即G143E变异，该变异可显著削弱CES1酶的催化活性。然而，关于该变异对哌甲酯及其氧化代谢产物在人体中药代动力学行为的影响，迄今临床证据仍较为有限。

为此，研究人员招募了三名携带G143E变异的ADHD受试者及四名非携带者，开展了一项药代动力学研究。所有参与者单次口服哌甲酯后，研究人员系统检测并定量了其血浆中的哌甲酯、6-氧代-哌甲酯（6-oxo-methylphenidate）及对羟基哌甲酯的浓度变化，并进行了全面的药代动力学分析。此外，还通过体外实验将6-氧代-哌甲酯与含有G143E变异的S9酶孵育体系共同培养，以评估其代谢稳定性。

结果显示，哌甲酯本身在携带者与非携带者之间的药代动力学参数未呈现显著差异。然而，在CES1 G143E携带者中，6-氧代-哌甲酯的血浆浓度显著升高，具体表现为更高的血药峰值浓度（C_max）、从零时到无穷大的药时曲线下面积（AUC_0→∞）以及更长的半衰期（T_1/2）。体外实验进一步表明，该变异导致CES酶介导的6-氧代-哌甲酯向6-氧代-利他林酸（6-oxo-ritalinic acid）的生物转化过程明显受损。

本研究初步揭示了CES1 G143E变异对底物代谢的选择性影响，为理解基因多态性在哌甲酯个体反应差异中的作用提供了新的视角。不过，6-氧代-哌甲酯浓度升高是否直接影响哌甲酯治疗的临床疗效，仍有待进一步研究验证。

该试验已在ClinicalTrials.gov注册（注册号：NCT03781752，注册日期：2018年3月4日）。