脂肪源性干细胞疗法通过抑制HIF-1α/mTOR/REDD1信号通路改善肥胖高血压大鼠代谢及肾功能障碍

　　本刊推荐：为解决肥胖相关代谢综合征及肾损伤难题，研究人员开展脂肪源性干细胞（ASCs）治疗自发性高血压大鼠（SHRs）高脂饮食模型的研究。结果表明ASCs显著改善胰岛素抵抗、血脂异常及肾功能，并下调HIF-1α/mTOR/REDD1信号通路表达。该研究为肥胖相关并发症提供了新型细胞治疗策略，具有重要转化价值。

　　

随着现代生活方式的改变，内脏肥胖已成为全球性健康难题，它不仅直接导致体重增加，更是代谢综合征的核心组成部分，显著提升心血管疾病和肾脏病变的风险。脂肪在腹部异常堆积会触发慢性炎症状态，促使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和瘦素等促炎因子上升，同时降低脂联素等抗炎因子的水平，进而引发胰岛素抵抗、血脂异常与高血压等一系列代谢紊乱。更值得关注的是，脂肪组织的快速扩张会导致局部缺氧，激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号，该通路进一步调控下游靶基因，加剧炎症反应与器官损伤。近年来，脂肪源性干细胞（Adipose-Derived Stem Cells, ASCs）因其多向分化潜能和强大的旁分泌功能成为研究热点，被认为在调节代谢、抑制炎症及促进组织修复方面具有广阔前景。然而，ASCs是否可通过干预缺氧及相关信号通路改善肥胖诱发的代谢与肾损伤，其具体机制仍有待阐明。

为探究上述问题，Nakamichi等研究人员在《Molecular Biomedicine》发表论文，利用自发性高血压大鼠（SHRs）高脂饮食模型，模拟人类肥胖高血压及代谢异常状态，并给予ASCs治疗，重点分析HIF-1α/mTOR/REDD1信号通路在肾脏和脂肪组织中的表达变化以及相关生理指标的反应。

本研究主要采用以下方法：以自发性高血压大鼠（SHRs）为动物模型，随机分组并施以高脂饮食诱导肥胖及代谢异常；通过尾动脉测压监测血压变化；进行葡萄糖耐量试验评估胰岛素敏感性；使用酶法检测血脂指标（甘油三酯、LDL、HDL）；采用ELISA法测量肾脏损伤标志物（NGAL、KIM-1、胱抑素C）以及炎症因子（TNF-α、瘦素、脂联素）水平；通过qRT-PCR和Western blotting分别检测基因与蛋白表达水平，重点分析HIF-1α、mTOR和REDD1在肾脏及附睾脂肪组织中的表达。

Effects of adipose-derived stem cell (ASC) treatment on visceral fat, HIF-1α expression, and the mTOR/REDD1 pathway

研究显示，高脂饮食显著增加大鼠内脏脂肪含量，同时导致胰岛素抵抗，表现为葡萄糖摄取能力下降。经ASCs干预后，内脏脂肪积累减少，葡萄糖摄取率提高75.89%，胰岛素敏感性明显改善。此外，高脂饮食诱发血脂异常，表现为甘油三酯上升27%、LDL上升16%、HDL降低36.4%；而ASC治疗显著逆转这一趋势，使甘油三酯和LDL分别降低44%与29%，HDL提高44%，表明ASCs对脂质代谢具有调节作用。

ASC therapy improves renal function and modulates adipokine profiles

高脂饮食组大鼠出现明显肾功能损害，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）上升44%、肾损伤分子1（KIM-1）上升2%、胱抑素C上升28%，并伴有蛋白尿。经ASCs治疗后，这些肾损伤标志物显著回落，其中NGAL降低98%、KIM-1降低4%、胱抑素C降低44%，蛋白尿减少61%，证明ASCs对肥胖相关肾损伤具有保护效应。同时，高脂饮食导致脂联素水平降低68%，瘦素水平升高88%，而ASCs恢复脂联素分泌并降低瘦素水平（87%与64%），纠正了脂肪因子失衡。

Anti-inflammatory effects of ASCs

在炎症方面，高脂饮食显著提升肾脏及脂肪组织中TNF-α的蛋白与基因表达水平，而ASCs使TNF-α蛋白降低42%、基因表达降低93%，凸显其抗炎作用。

Attenuation of HIF-1α/mTOR/REDD1 signaling pathway

机制上，高脂饮食大幅上调附睾脂肪和肾脏组织中HIF-1α、mTOR与REDD1的基因及蛋白表达。ASCs干预显著抑制这些分子的表达，减轻组织缺氧与炎症信号。相关性分析显示，血浆HIF-1α水平与瘦素、肾脏HIF-1α、mTOR、甘油三酯、蛋白尿、KIM-1等正相关，与脂联素负相关；mTOR表达则与REDD1、肌酐、TNF-α、KIM-1、胱抑素C等正相关，与HDL和肌酐清除率负相关，进一步验证该通路在代谢及肾损伤中的核心地位。

本研究结论表明，脂肪源性干细胞疗法可显著改善高脂饮食诱导的肥胖高血压大鼠模型中的代谢紊乱与肾功能障碍，其作用机制与抑制HIF-1α/mTOR/REDD1信号通路、减轻缺氧及炎症反应密切相关。该研究不仅深化了对肥胖并发症机制的理解，也为开发基于细胞治疗的代谢性疾病干预策略提供重要理论依据。尽管本研究未评估肾脏脂质积聚的具体作用，但结果强烈提示ASCs通过多靶点调控发挥肾脏保护效应，未来需进一步探讨其旁分泌机制及在该通路中的因果关联。