直接口服抗凝药与抗癫痫药物联用的安全性与有效性：一项系统评价与荟萃分析方案

　　为解决DOACs与ASMs联用时的药代动力学相互作用及其对临床结局的影响问题，研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析研究，旨在综合评估联用治疗对脑血管事件、出血风险及药代动力学参数的影响，为临床安全用药提供循证依据，研究结果将发表于Neurol Ther期刊。

　　

在当今临床实践中，直接口服抗凝药（DOACs）包括阿哌沙班（apixaban）、利伐沙班（rivaroxaban）、达比加群（dabigatran）和艾多沙班（edoxaban）已成为预防心房颤动（AF）和静脉血栓栓塞（VTE）等血栓栓塞事件的主流选择。这类药物因其药代动力学（pharmacokinetics, PK）可预测、固定剂量给药且无需常规实验室监测而备受青睐。然而，一个不容忽视的临床现实是：越来越多接受DOACs治疗的患者同时需要使用抗癫痫药物（ASMs）。这些ASMs不仅用于癫痫治疗，还广泛应用于卒中后癫痫、神经性疼痛及其他神经科或非神经科适应症。

这种联合用药方案引发了重要的药代动力学相互作用担忧。某些ASMs，特别是酶诱导型药物如卡马西平（carbamazepine）、苯妥英（phenytoin）、苯巴比妥（phenobarbital）、扑米酮（primidone）和奥卡西平（oxcarbazepine），能够上调细胞色素P450（CYP）酶（尤其是CYP3A4）和P-糖蛋白（P-gp）转运体的活性，这可能降低DOACs的血浆浓度，削弱其抗凝效果，增加血栓栓塞风险。另一方面，部分ASMs如丙戊酸（valproic acid）可能抑制药物代谢酶或直接影响凝血功能，从而导致DOAC暴露量增加，抬高出血风险。甚至一些新型ASMs如左乙拉西坦（levetiracetam），虽不传统归类为诱导剂，也被发现可能调节P-gp功能，其临床影响证据不一。

尽管专业学会如欧洲心律协会（EHRA）和药品监管机构已建议谨慎联用DOACs与强酶诱导型ASMs，但关于此类相互作用真实世界临床影响的证据仍然有限、不一致且报告不规范。观察性数据提示，使用酶诱导型ASMs与DOAC治疗患者血栓栓塞事件风险升高相关，而关于丙戊酸和左乙拉西坦的数据则异质性高且结论不明确，既有血栓栓塞风险增加的报道，也有出血风险升高的报告。先前的研究往往样本量小、设计异质性强且缺乏可靠的临床终点。缺乏关于DOACs与ASMs联用安全有效性的明确指导，构成了卒中预防和癫痫治疗领域的一个关键证据缺口。值得注意的是，癫痫患者本身的基础卒中风险和心律失常/心房颤动风险就高于一般人群，这使得这一问题更具临床紧迫性。伴随处方现象并不罕见，在美国一项癫痫成人患者的理赔队列中，同时使用口服抗凝药（OAC）的流行率从2010年的58.4/1000上升至2018年的92.0/1000，且DOACs正日益取代华法林（warfarin）。在AF合并癫痫的DOAC队列中，血栓栓塞和主要出血的基准事件率分别高达88.5/1000人年和68.3/1000人年，这支持了近年来约6-9%的患者接受联合治疗，在某些环境中接近10%的实用估计。

为系统解决这一重要临床问题，由Kai Michael Schubert和Marian Galovic牵头，联合Johan Zelano、David J. Seiffge、Francesco Brigo、Eugen Trinka、Nishant K. Mishra和Emilio Russo等研究人员共同设计了一项系统评价与荟萃分析研究，其研究方案已发表于《Neurology and Therapy》期刊。本研究旨在综合评估同时使用DOACs和ASMs的患者在脑血管结局、出血风险及药代动力学效应方面的当前证据。

为开展此项研究，研究人员计划采用系统性的方法整合现有证据。关键技术方法包括：系统检索多个数据库（MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL、Web of Science）及临床试验注册库（ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP），无语言限制，并辅以参考文献筛选、专家联系及AI辅助证据发现（Elicit）。研究筛选、数据提取和偏倚风险评估（使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）、预后研究质量（QUIPS）工具和Cochrane偏倚风险2.0工具（RoB 2.0））均采用双人独立评审。若异质性允许，将采用随机效应模型进行荟萃分析；否则，将依据无荟萃分析合成（SWiM）指南进行叙述性合成。此外，若可获得足够数据，计划进行个体参与者数据（IPD）荟萃分析以进行更深入的调整和效应修饰探索。

研究结果

主要结局指标设定

本研究计划评估的主要有效性结局是缺血性卒中（Ischemic Stroke, IS）和系统性栓塞（Systemic Embolism, SE）的复合终点（IS/SE）。次要有效性结局包括单独的缺血性卒中、单独的系统性栓塞以及短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack, TIA）。次要安全性结局则聚焦于主要出血（采用国际血栓与止血学会（ISTH）标准定义：致命性出血；和/或关键部位或器官的出血；和/或血红蛋白下降≥2 g/dL；和/或输注≥2单位红细胞）、颅内出血（Intracranial Hemorrhage）。此外，研究还将关注药代动力学测量指标（如C_max, C_min (C_trough), AUC, t_max, t_1/2, CL/F, V_d/F）以及癫痫发作或癫痫持续状态的发生情况。

亚组分析与分类策略

研究计划进行深入的亚组分析，以探讨不同因素对结局的影响。分析将按ASM类型（特别是按药代动力学相互作用潜力进行分类）、年龄组（8-17岁，≥18岁）以及DOAC适应症（如非瓣膜性心房颤动（NVAF）、静脉血栓栓塞（VTE）、左心室血栓等）进行分层。其中，ASMs被预先分类为：酶诱导剂（降低DOAC暴露）——包括卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮；奥卡西平、托吡酯（topiramate）、艾司利卡西平（eslicarbazepine）、卢非酰胺（rufinamide）（弱诱导剂）；cenobamate；非尔氨酯（felbamate）（弱诱导剂）。低/不确定相互作用ASMs（作为对照组和敏感性分析组）——包括拉莫三嗪（lamotrigine）、拉科酰胺（lacosamide）、加巴喷丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin）、布瓦西坦（brivaracetam）、氨己烯酸（vigabatrin）、唑尼沙胺（zonisamide）。而左乙拉西坦、吡仑帕奈（perampanel）、大麻二酚（cannabidiol）等作用不确定的药物将被单独分析并在敏感性分析中检验。

综合数据合成方法

面对可能存在的异质性，研究团队准备了灵活的数据合成方案。当研究间存在足够同质性时，将采用随机效应模型（random-effects models）对效应估计值（如风险比（Hazard Ratios, HRs）、风险比（Risk Ratios, RRs）或优势比（Odds Ratios, ORs）进行汇合分析。对于连续的药代动力学参数，将使用均数差（Mean Differences）或标准化均数差（Standardized Mean Differences）。异质性将使用I2统计量进行评估，并通过亚组和敏感性分析进行探讨。若荟萃分析不可行，将遵循SWiM指南进行叙述性合成，明确报告定义、分母和暴露时间。当纳入至少10项研究时，将通过漏斗图（funnel plots）视觉评估发表偏倚。整体证据强度将使用改良的GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）框架进行评估。

个体参与者数据（IPD）荟萃分析计划

本研究的一个显著特点是计划在条件允许时进行IPD荟萃分析。如果系统评价识别出足够数量符合条件且可获取IPD的研究，将启动一项互补的IPD荟萃分析（IPD-MA），并遵循PRISMA-IPD指南。IPD-MA的目标是能够对临床和药代动力学结局进行更精细的分析，调整个体水平的混杂因素，并探索效应修饰因子（如特定的ASM亚型、合并症）。研究人员将邀请符合条件的研究的通讯作者和相关注册机构（如瑞士卒中注册库、瑞典国家数据、挪威注册库）贡献去标识化的IPD。在可用的情况下，将拟合单阶段随机效应模型（one-stage random-effects model），以研究作为随机效应；否则将使用两阶段聚合数据方法（two-stage aggregate-data approach），并通过元回归（meta-regression）探索效应修饰。

研究结论与意义

本研究方案概述了一项方法学严谨、内容全面的系统评价与荟萃分析，旨在综合评估DOACs与ASMs联用时对临床结局（脑血管事件、出血）和药代动力学参数的影响。该研究的核心价值在于它试图阐明ASMs（特别是酶诱导剂）与DOACs之间的药代动力学相互作用是否以及如何在真实世界临床中转化为有意义的临床后果（如卒中风险增加或出血事件增多）。

研究的优势在于其透明且结构化的方法，包括全面的检索策略、使用经过验证的工具（NOS, QUIPS, RoB 2.0）进行双重偏倚风险评估，并严格遵守PRISMA-P和SWiM指南，这将确保研究结果的可靠性。计划中的互补性IPD荟萃分析将进一步增强分析的深度，允许进行个体水平调整和效应修饰探索，从而对DOACs与ASMs之间的相互作用提供更细致的理解。

鉴于需要同时进行抗凝和抗癫痫治疗的患者数量不断增加，且目前缺乏关于在此背景下安全处方的一致指南，本综述的结果将为临床决策提供宝贵的见解。更重要的是，研究结果将揭示现有的指南建议是否有充分的可用证据支持，或者是否需要进一步的前瞻性研究和个体水平分析来指导最佳的临床实践。

当然，研究也预见到了一些潜在的局限性，例如可用证据可能在研究设计、人群特征和结局定义方面存在异质性；观察性研究中可能存在未测量的混杂因素；以及关于特定ASM-DOAC组合的数据可能有限。某些感兴趣的亚组，如接受酶诱导型ASMs治疗的患者，可能样本量小，无法进行可靠的荟萃分析。这些局限性将通过仔细的偏倚风险评估和对研究结果的谨慎解释来解决。

总之，这项即将开展的系统评价与荟萃分析有望填补当前临床证据的重要空白，为神经科、心内科和全科医生在面对需要DOAC和ASM联合治疗的复杂患者时，提供基于证据的决策支持，最终目标是优化治疗策略，最大化患者获益同时最小化治疗风险。研究成果计划通过同行评审的科学期刊 publication 和在相关国际神经病学、心脏病学及药理学会议上的 presentation 进行传播。