血清叶酸与同型半胱氨酸水平对急性缺血性卒中血管内取栓术后无效再通的预测价值及机制研究

　　本研究针对急性大血管闭塞性卒中患者血管内取栓术后高达47.1%的无效再通现象，通过回顾性队列分析发现入院血清叶酸水平降低和同型半胱氨酸升高是90天无效再通的独立预测因子。研究成果为优化卒中患者预后评估提供了新型生物标志物组合，并为叶酸辅助治疗的临床转化提供理论依据。

　　

当急性缺血性卒中遇上大血管闭塞，血管内取栓术(EVT)已成为革命性的治疗手段，能让80-90%的患者实现血管成功再通。然而令人遗憾的是，约半数患者尽管实现了血管再通，却未能获得功能独立——这种令人困惑的现象被称为"无效再通"(futile recanalization, FR)。面对这一临床难题，研究者们一直在寻找能够准确预测FR的风险因素，但年龄、血糖、入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分等传统指标的预测一致性并不理想，这可能与疾病的异质性以及患者遗传和代谢背景的多样性有关。

首都医科大学宣武医院的研究团队另辟蹊径，从代谢组学角度展开了深入探索。他们前期的血栓代谢组学研究已经发现，不同病因的血栓具有独特的代谢特征，并鉴定出两种代谢亚型：C1型血栓显示脂质代谢特征增强而叶酸生物合成通路下调，且临床预后较差；C2型血栓则呈现相反的代谢模式。这一发现提示，全身性的脂质和叶酸代谢紊乱可能与90天FR相关，而反映这些代谢途径的循环生物标志物或许能作为无创的预后指标。

基于这一思路，研究团队在《Neurology and Therapy》发表了最新研究成果，通过对446例前循环大血管闭塞性卒中成功再通患者的回顾性分析，评估了常规实验室参数在预测90天FR方面的预后价值。

研究采用的主要技术方法包括：回顾性收集2019年4月至2024年2月期间接受成功EVT治疗（mTICI 2b-3级）的前循环AIS-LVO患者临床资料；检测入院时血清传统脂质参数（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、非传统脂质参数（非HDL-C、残余胆固醇、各种比值）、叶酸和同型半胱氨酸(Hcy)水平；使用多变量逻辑回归分析确定FR的预测因子并构建预测列线图；通过受试者工作特征(ROC)曲线、校准曲线和临床决策曲线分析(DCA)评估预测性能。

研究结果

患者特征与FR发生率

在446例入选患者中[中位年龄65岁；32.1%女性]，210例(47.1%)经历了90天FR。与非FR组相比，FR患者年龄更大、入院NIHSS评分更高、入院ASPECTS评分更低、穿刺至再通(PTR)时间更长，且需要更多次取栓操作。

实验室参数与FR的关联

单因素分析显示，FR患者入院血清葡萄糖水平显著更高[7.22 vs. 6.64 mmol/L]，血清叶酸水平显著更低[5.7 vs. 7.2 ng/mL]，血清Hcy水平显著更高[13.2 vs. 10.4 μmol/L]。值得注意的是，无论是传统还是非传统脂质参数均未显示显著的组间差异。

多因素逻辑回归分析证实，较低入院血清叶酸水平[aOR per 1-ng/mL增加: 0.4]和较高入院血清Hcy水平[aOR per 1-μmol/L增加: 1.4]是90天FR的独立预测因子，而血脂参数均无独立预测价值。

预测性能评估

ROC分析显示，入院血清叶酸水平预测90天FR的AUC为0.788，入院血清Hcy水平的AUC为0.745。将叶酸、Hcy或两者同时加入包含年龄、入院NIHSS、PTR时间和入院血清葡萄糖的传统模型后，AUC分别显著提高至0.841、0.808和0.887。净重新分类改善指数(NRI)和综合判别改善指数(IDI)分析进一步支持叶酸和Hcy相比传统因素具有增量预测价值。

预测列线图开发

研究者开发了一个包含六个独立预测因子（年龄、入院NIHSS、PTR时间、入院血清葡萄糖、叶酸和Hcy水平）的预测列线图。校准曲线显示预测概率与观察概率之间高度一致，决策曲线分析表明该列线图在0.1-0.99的FR概率阈值范围内具有更好的净收益，证实其在预测成功再通的AIS-LVO患者90天FR方面具有很高的临床实用性。

研究结论与讨论

本研究首次系统评估了脂质和叶酸代谢相关常规实验室参数对前循环AIS-LVO患者EVT术后90天FR的预测价值，有三个主要发现：首先，较低入院血清叶酸水平和较高入院血清Hcy水平是90天FR的独立预测因子；其次，传统和非传统血脂参数均未显示独立预测价值；最后，包含叶酸和Hcy的预测模型显著改善了基于传统临床因素的预测性能。

关于脂质参数与预后的关系，研究发现与既往文献的不一致结果可能源于研究人群异质性、采血时间差异以及数据分析方法不同。更重要的是，脑胆固醇稳态主要通过原位合成而非外周循环维持，表明尽管血脑屏障破坏，循环胆固醇对卒中后脑病理的影响可能有限。

叶酸缺乏和由此导致的高同型半胱氨酸血症（常涉及MTHFR C677T基因多态性）已是缺血性卒中发生、进展和复发的重要风险因素。高同型半胱氨酸通过氧化应激和炎症诱导的内皮功能障碍和神经元损伤发挥致病作用，其中血小板活化是Hcy介导血栓形成的关键环节。随机对照试验的强有力证据支持补充叶酸（主要通过调节Hcy）是预防卒中的有效策略。实验研究进一步阐明了叶酸的多效性神经保护作用，如减轻神经炎症、促进血管生成和缺血耐受性。

值得注意的是，VISP和VITATOPS等试验未能证明B族维生素降低Hcy对二级预防的显著益处，这可能与研究参与者来自叶酸消费量高或强化政策地区有关，叶酸饱和可能通过天花板效应掩盖了治疗益处。中国作为没有强制强化政策的叶酸缺乏地区，增强了本研究结果在该背景下理解叶酸在再通后恢复中治疗潜力的相关性。

本研究开发的列线图是一种可视化临床预测工具，不同于既往模型，独特地纳入了入院血清叶酸和Hcy水平。它们的加入（单独或组合）显著提高了基于既定临床风险因素的传统模型的预测性能，AUC、NRI和IDI的增加证明了叶酸和Hcy提供的增量预后价值。一个有趣的观察是，使用叶酸或Hcy预测90天FR的AUC值高于传统临床因素，这可能反映了它们直接参与FR的病理途径，这一假设值得进一步研究。

研究存在一些局限性：单中心回顾性研究、样本量适中、缺乏外部验证；参与者主要为汉族(95.2%)，需要在不同种族和地理区域进一步验证；尽管在数据分析中调整了多个潜在混杂因素，但不能完全排除残留混杂影响（如未测量的维生素B₆和B₁₂血液水平或遗传因素）；观察到的入院血清叶酸/Hcy水平与90天FR之间的相关性不一定表明因果关系。

综上所述，这项血液生物标志物分析揭示了入院血清叶酸和Hcy水平在接受成功EVT的前循环AIS-LVO患者中的预后意义，支持它们在改善风险分层和指导个体化二级预防策略方面的潜在效用。研究还表明，叶酸补充作为EVT后改善患者预后的潜在辅助治疗值得进一步研究，需要随机试验来验证这些发现。