免疫肿瘤治疗引发的细胞因子释放综合征患者日记：一项内容有效且患者报告结局指标的开发与验证

　　为解决免疫肿瘤(IO)治疗中细胞因子释放综合征(CRS)缺乏标准化患者报告工具的问题，研究人员开展了IO诱导CRS患者日记(PROM)的开发研究。通过多步骤证据生成过程，最终确定了12种关键症状和4类影响指标，形成了首个内容有效的CRS特异性患者报告结局测量工具，为临床 trials 和患者管理提供了标准化评估依据。

　　

随着免疫肿瘤(Immuno-oncology, IO)治疗的快速发展，包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、单克隆抗体、双特异性抗体等在内的创新疗法显著改善了癌症患者的临床结局。然而这些疗法可能引发免疫系统过度激活，导致细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome, CRS)的发生。CRS表现为从轻度症状（如发热、疲劳）到危及生命的严重症状（如血管渗漏、呼吸衰竭）的异质性临床特征。目前缺乏标准化工具来收集患者对CRS症状和影响的直接报告，现有临床分级系统未能充分捕捉患者视角的疾病体验。

为解决这一空白，研究团队在《Oncology and Therapy》发表了开创性研究，开发了首个专门用于IO诱导CRS的患者报告结局指标(PROM)——"IO诱导CRS患者日记"。该研究采用多步骤证据生成方法：包括针对性文献综述(TLR)和临床 trial 安全性数据分析、临床专家半结构化访谈、研究者顾问会议、患者概念验证(CE)访谈、PROM开发研讨会以及临床专家和患者的认知访谈(CD)。通过14名接受IO治疗（11名非CAR-T治疗，3名CAR-T治疗）的美国患者访谈，研究团队最终确定了12个患者可报告症状（疲劳、头痛、身体疼痛、寒战、颤抖、发热感、头晕、呼吸急促、心悸、腹泻、呕吐、恶心）和4个影响维度（日常活动影响、症状管理难度、担忧程度、整体健康感知）。

主要研究结果包括：

概念模型开发：通过TLR识别出19个CRS相关体征症状，临床专家访谈新增8个症状，患者访谈进一步发现8个新症状，最终形成包含44个体征症状和31个影响维度的综合概念模型。

PROM开发：基于概念模型，研究人员制定了包含三个版本（基线、治疗当日、后续每日）的电子化患者日记，采用4级严重程度评分（轻度、中度、重度、非常严重）和数字评分量表(NRS)评估症状严重性和影响程度。

认知访谈验证：通过三波15名患者的认知访谈，证实了PROM的易懂性和适用性。患者反馈显示工具指令清晰（15/15），症状列表理解准确（15/15），严重程度评分尺度有效（14/14）。尽管部分患者对胃肠道症状的频率vs严重程度评分存在偏好分歧，最终保留了严重程度评分以保持一致性。

研究结论表明，IO诱导CRS患者日记是首个经过内容验证的PROM工具，能够有效捕捉IO治疗中CRS的患者报告症状和影响。该工具不仅补充了现有临床评估系统的不足，为临床 trials 提供了标准化评估方法，还可能应用于临床实践中以实现更全面的患者管理。未来研究需要在更广泛的患者样本中进一步验证其心理测量学特性，并探索在CAR-T治疗患者中的适用性。

该研究的重要意义在于首次从患者视角系统性地构建了CRS评估框架，响应了FDA患者聚焦药物研发(PFDD)倡议，推动了IO治疗耐受性评估的标准化进程，为未来免疫肿瘤治疗的安全性评价和患者关怀提供了重要工具。