综述：EJNMMI放射药学与化学编辑委员会精选放射化学与放射药学进展

　　本综述由EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry编辑委员会成员精选2025年上半年18项前沿研究进行评述，涵盖放射化学新方法（如18F标记BODIPY染料、铜介导放射性卤化）、治疗核素（225Ac、212Pb、161Tb）应用、靶向策略（PSMA、Hsp90、预靶向技术）及临床转化挑战（GMP标准、剂量学简化、肾脏保护），全面展现放射药物科学与核医学领域的最新趋势与突破性进展。

　　

简化BODIPY染料的¹⁸F标记方法

Ralf Schirrmacher教授重点介绍了一项突破性放射化学方法：使用铟盐作为路易斯酸介质实现BODIPY染料的¹⁸F标记。传统方法面临标记效率低和步骤繁琐的挑战，而Inkster等人开发的新策略通过¹⁸F/¹⁹F同位素交换反应，在无碳酸盐基条件下实现80-98%的活性保留率。该方法采用三氟甲磺酸铟（In(OTf)₃）介导反应，在二氯甲烷或乙腈中获得47-60%的放化产率，并可实现自动化生产。这一技术为双模态荧光/PET成像探针的开发提供了新思路，并可能推广至其他含硼氟分子的标记应用。

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18F标记BODIPY衍生物的方法概览'>

标准化²²⁵Ac-PSMA-617生产工艺

Naoual Bentaleb强调前列腺癌靶向放射性核素治疗（TRT）中²²⁵Ac的重要性。虽然¹⁷⁷Lu-PSMA治疗对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）有效，但约30%患者无响应。Aurilio团队致力于优化²²⁵Ac-PSMA-617的临床级生产工艺，确定最佳条件为：100μg肽在龙胆酸缓冲液中反应，无需稳定剂，可获得＞95%的放射化学纯度（RCP）和24小时约90%的稳定性。挑战在于建立准确的α粒子直接检测质量控制方法，而非依赖可能受衰变产物干扰的γ射线间接测量。

GMP标准的辩证思考

Marcela Zubillaga探讨学术良好生产规范（a-GMP）与传统GMP框架的辩证关系。Tomiyoshi团队报道了在a-GMP条件下生产验证[¹³N]氨水的案例，强调需要基于风险的灵活监管框架。不同GMP标准（工业GMP、c-GMP、r-GMP、a-GMP）在验证过程、比例原则和参考标准可获得性方面存在差异，监管机构需在确保安全性与保障短半衰期放射性药物可及性之间取得平衡。

预靶向策略推动放射免疫治疗发展

Archana Mukherjee指出预靶向策略为放射免疫治疗带来新机遇。Cheal团队综述了基于生物正交化学和新型蛋白支架（如Affibody分子）的预靶向方法。Le Roux研究组开发了三步法DOTA预靶向放射免疫疗法（PRIT），使用双特异性抗体（BsAb）靶向肿瘤相关糖蛋白A33（GPA33）和DOTA，随后给予二价¹⁷⁷Lu标记放射性半抗原[¹⁷⁷Lu]Lu-Gemini。在结直肠癌肝转移模型中，该策略显示优异的肿瘤靶向性和滞留特性，具有有利的治疗指数。

加速器生产⁶⁷Cu及其应用

Ivis F. Chaple Gore强调放射性核素可获得性对诊疗药物开发的挑战。Sondergaard团队证明低能回旋加速器可通过⁷⁰Zn(p,α)⁶⁷Cu反应生产研究用量的⁶⁷Cu，为开发下一代放射性药物提供关键材料。尽管在靶系统、分离放射化学和富集锌靶材料回收方面仍存在挑战，但这项研究为增加⁶⁷Cu可获得性开辟了新途径。

简化剂量学确定的机器学习方法

Nick van der Meulen讨论单时间点（STP）剂量学确定的优化方案。Gomes团队提出基于机器学习即时单时间点成像（iSTP）方法，整合PET成像定量、临床特征和目标器官有效半衰期（T_eff）数据，预测后续治疗周期剂量。该方法在注射后早期时间点（2小时内）显著优于传统STP方法，为简化临床剂量学实施提供可能。

血脑屏障外排转运体PET示踪剂开发路线图

Xiang-Guo Li强调血脑屏障（BBB）外排转运体成像的重要性。Tournier和Langer系统分析了过去二十年外排转运体PET成像的临床前和临床证据，提出下一代示踪剂的理想特征和标准。这一路线图不仅指导新示踪剂开发，也为相同靶点的新治疗药物开发提供参考。

线粒体靶向增强铽-161治疗潜力

Juan Pellico介绍一项增强前列腺癌靶向放射性核素治疗的新策略。Santos团队开发了两种结合PSMA靶向载体和线粒体定位三苯基膦（TPP）基团的放射性偶联物：[¹⁶¹Tb]Tb-TPP-PSMA和[¹⁶¹Tb]Tb-TPP-G3-PSMA。体外实验显示，与常规[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617相比，这些化合物具有高效摄取、显著线粒体定位和增强的DNA损伤能力。含可切割连接子的G3变体进一步改善了线粒体递送。克隆形成实验证实TPP化合物的细胞毒性更强，体内SPECT/CT成像显示特异性肿瘤摄取和良好的药代动力学特性。

扩展PET示踪剂化学空间：二氟甲基烷基标记

Wiktor Szymanski关注二氟甲基基团标记新方法。Zhao团队通过单氟烷烃α位取代基的亲核取代反应，成功实现28种模型化合物和15种生物相关分子的¹⁸F标记。该方法克服了冷氟化物释放可能影响摩尔活性、氟化物存在阻碍取代反应以及消除副产物等挑战，具有高效率、晚期功能化兼容性和自动化优势，为现代¹⁸F标记方法库增添重要工具。

18F标记CHF₂基团的合成方法'>

Hsp90结合示踪剂作为蛋白质稳态成像候选物

Jun Toyohara讨论热休克蛋白90（Hsp90）在神经退行性疾病中的作用。Cools团队报道了脑渗透性Hsp90 PET示踪剂[¹¹C]HSP990的开发与评价，在衰老啮齿类动物、阿尔茨海默病（AD）模型小鼠和人AD脑切片中观察到Hsp90表达减弱。但该示踪剂与循环自然杀伤细胞表达的Hsp90结合，且在非人灵长类中未能在¹¹C成像时间窗口内达到平衡，不适合定量分析。氟乙基衍生物作为¹⁸F类似物则显示对Hsp90亲和力降低，表明需要进一步开发¹⁸F标记示踪剂。

铜介导放射性卤化：稳定芳基硼酸酯的应用

Philip Elsinga关注铜介导放射性卤化方法的改进。Craig团队开发了更稳定的硼酸四乙二醇酯（EPin）和硼酸四丙二醇酯（PPin）前体，替代传统易水解的硼酸四甲基二醇酯（BPin）前体。新前体在TLC板和含水乙腈中表现优异稳定性，放射性卤化反应转化率（RCC）相近，为诊断和治疗用放射性药物的制备提供更灵活的前体合成方案。

对氨基马尿酸减少肾脏重吸收

Hua Yang探讨减少肾脏毒性的新策略。对氨基马尿酸（PAH）作为有机阴离子转运体底物，在临床研究中显示与氨基酸相当的肾脏保护效果。Meckel团队比较了PAH与氨基酸对多种放射性药物肾脏摄取的影响，发现PAH显著降低了[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-RGD、[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-JR11、[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE和[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TOC的肾脏摄取，对PSMA靶向配体的保护作用较弱，而对较大重组蛋白无减少摄取效果。

精确放射性药物治疗：数字孪生技术

Klaus Kopka提出计算核肿瘤学（CNO）新范式，以治疗数字孪生（TDTs）为核心实现个性化治疗。TDT是基于治疗前诊断成像和临床数据参数化的虚拟患者模型，可预测剂量学和结果，优化个体活度处方并在治疗周期中动态调整计划。成功实施需要跨机构异构数据聚合和集成，联邦学习等技术可在保护患者隐私的同时实现协作研究。

砹-211放射化学中的辐射分解影响

Mickael Bourgeois强调砹-211（²¹¹At）放射化学中的挑战。Hansson团队研究发现，在高前体浓度下，即使经过28小时衰变，放射化学产率（RCY）仍保持＞80%；而在低前体浓度下，RCY随时间急剧下降。亲电脱锡反应对辐射分解效应更敏感，可能由于氯仿辐射分解产生HCl、Cl₂和不同卤代烃化合物。重新溶解在新鲜氯仿中或添加氧化剂（如N-氯代琥珀酰亚胺）可逆转²¹¹At在氯仿中的物种形成变化。

追踪²²⁵Ac反冲子体：未螯合²²¹Fr和²¹³Bi

Frederik Cleeren关注靶向α治疗（TAT）中反冲子体的行为。Zitzmann-Kolbe团队系统研究自由²²¹Fr及其衰变产物²¹³Bi在荷瘤小鼠中的生物分布，发现²²¹Fr在肾脏、唾液腺和肠道中显著积累，而²¹³Bi主要在肾脏和肝脏中滞留。唾液腺中²²¹Fr摄取比²¹³Bi高3倍以上，表明 distinct器官特异性亲和力。这些发现强调需要将反冲子体动力学纳入TAT剂量学和毒性模型。

铅-212发生器推动靶向α治疗发展

Sergio Todde讨论²¹²Pb在靶向α治疗中的应用前景。Scaffidi-Muta和Abell全面综述²¹²Pb化学研发现状，包括双功能螯合剂、连接策略和重要临床试验。主要挑战在于放射性核素从螯合剂-载体偶联物中的高解离率可能导致显著放射毒性，以及缺乏合适的成像方案进行准确剂量学评估。不断改进的螯合剂和放射标记策略可能推动这一有趣放射性核素的临床应用。

异双价金属放射性药物治疗前列腺癌

Silvio Aime重点介绍前列腺癌（PCa）成像和治疗用异双价金属放射性药物的最新进展。Sobral团队综述了为提高金属放射性药物效率所做的众多努力，包括靶向两种不同蛋白的"异双价"药物（如分别靶向不同受体）和"双位点"药物（如靶向同一受体的两个位点）。除PSMA靶向外，异双价探针设计还包括靶向胃泌素释放肽受体（GRPR）、整合素α_vβ₃受体、成纤维细胞活化蛋白（FAP）和σ-1受体的载体，以及能够结合血清白蛋白延长循环寿命的合成子。

通过[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE看锕-225放射化学

Eduardo Savio系统研究²²⁵Ac放射化学特性。Hooijman团队确定DOTA-TATE作为模型分子的关键参数，建立最佳标记和准确测量技术。研究发现²²⁵Ac标记DOTA放射性药物的纯度取决于反应混合物的pH值和组成，较高pH值标记可减少金属杂质的影响。优化放射标记条件、精确测量和改进质量控制方法对实现最佳放射化学产率和纯度/稳定性测量至关重要。

这些精选亮点全面展示了放射化学和放射药学领域的最新趋势，涵盖EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry的全部范围，证明该研究领域在多方面的进展。从新型放射化学方法到新型放射性药物的首次人体应用，从治疗核素开发到临床转化挑战，这些热点主题共同推动着放射药物科学与核医学领域的不断发展与创新。