铽-161标记放射性药物的潜力与临床转化挑战：从放射化学特性到精准定量策略

　　本刊推荐：为解决Lu-177短缺及治疗效能优化问题，荷兰研究团队系统评估了新型核素Tb-161的放射化学特性。研究证实Tb-161标记的DOTA-TATE具备与Lu-177相当的标记效率和稳定性（RCY>98%，RCP>97%），但低能γ光子（48.9/74.6 keV）导致的几何测量误差及金属杂质（Gd/Dy/Fe/Zn/Cu）干扰问题亟待解决。该研究为Tb-161临床转化提供了标准化质控方案。

　　

在精准医疗时代，靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy, TRT）正革命性地改变癌症治疗格局。其中镥-177（¹⁷⁷Lu）标记的放射性药物（如治疗神经内分泌肿瘤的[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE）已成为临床主力军。然而全球¹⁷⁷Lu供应屡因核反应堆故障中断，且其纯β-粒子发射特性限制了对小病灶的杀伤效力。科学家们将目光投向兼具β-粒子、内转换电子和俄歇电子的铽-161（¹⁶¹Tb）——理论上可使肿瘤吸收剂量提升1.3倍，尤其对微转移灶（<1mm）更具优势。

但¹⁶¹Tb的临床转化面临三重挑战：一是低能γ光子（48.9/74.6 keV）导致SPECT成像量化误差，二是放射化学制备中金属杂质干扰，三是缺乏标准化质控体系。荷兰伊拉斯姆斯MC大学核医学科团队在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》发表的研究，系统破解了这些转化难题。

研究团队通过剂量校准器几何学实验、γ计数器线性验证、超高效液相色谱（UPLC）杂质分析、放射标记优化等多维技术，建立了¹⁶¹Tb的标准化质控流程。特别注重临床相关场景下的方法验证，包括不同容器类型对活度测量的影响（如点源瓶比平底瓶测量值高20%），以及生物样本体积效应（3mL体积使测量值降低5%）。

放射化学特性研究

通过对比¹⁷⁷Lu与¹⁶¹Tb标记DOTA-TATE的表现，证实两者在标记效率（RCY>98%）、放射化学纯度（RCP>97%）及体外稳定性（PBS/血清中24小时保持>95%）方面相当。但UPLC色谱发现¹⁶¹Tb原料中存在钆（靶材料残留）、镝（衰变产物）及铁锌铜等金属杂质，这些杂质与DOTA螯合剂竞争结合，导致两周后标记摩尔活度从理论值700 MBq/nmol降至160 MBq/nmol。

几何测量误差量化

研究发现¹⁶¹Tb的活度测量受容器几何形态显著影响。点源瓶检测活性比平底瓶高20%，样本体积从0.2mL增至3mL可使γ计数下降5%。研究者建立了双γ计数器（Hidex与PerkinElmer）的线性校准曲线（R²>0.98），为临床剂量精准化提供依据。

最大摩尔活度实现

尽管存在金属杂质竞争，研究仍实现在校准日后两周达到160 MBq/nmol的标记水平，远超临床所需的40 MBq/nmol标准。[¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-TATE在40-80 MBq/nmol条件下可保持4天RCP>90%，而160 MBq/nmol时需3天内使用。

该研究奠定了¹⁶¹Tb临床转化的质控基础：首先建立了标准化放射化学方案，证明¹⁶¹Tb与¹⁷⁷Lu标记流程的兼容性；其次揭示了金属杂质谱系及其时变规律，为生产工艺优化提供方向；最后攻克了低能核素定量技术难题，为临床剂量精准化铺平道路。值得注意的是，虽然¹⁶¹Tb理论优势显著，但其真正治疗效能是否优于¹⁷⁷Lu仍需通过后续动物实验与临床剂量爬坡研究验证。

这项研究标志着¹⁶¹Tb从理论走向实践的关键突破，不仅为核药短缺提供了解决方案，更通过多维度质控研究展现了转化医学的系统性思维。未来随着TerThera等供应商完善GMP级生产工艺，兼具多粒子发射特性与精准治疗潜力的¹⁶¹Tb有望重塑TRT治疗格局。