短期非甾体雄激素拮抗剂治疗对激素敏感性前列腺癌患者PSMA表达与肿瘤细胞密度的动态影响：一项基于[68Ga]Ga-PSMA-11 PET/MR的初步纵向研究

　　本研究针对短期非甾体雄激素拮抗剂（NSAA）治疗对激素敏感性前列腺癌（PCa）患者前列腺特异性膜抗原（PSMA）表达调控的临床争议，采用动态[68Ga]Ga-PSMA-11 PET/MR技术，同步量化结合潜力（BPND）与表观扩散系数（ADC）。研究发现NSAA治疗虽普遍降低肿瘤细胞密度（ADC↑），但诱导了PSMA表达的非线性瞬时上调（BPND中期反弹），而静态SUV指标无法可靠捕捉这一动态变化。该结果为PSMA靶向诊疗与雄激素阻断的协同应用提供了关键影像学依据。

　　

前列腺癌是全球男性常见的恶性肿瘤，而前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为其诊断与靶向治疗的重要分子靶点。临床前研究表明，短期雄激素剥夺治疗（ADT）可能上调PSMA表达，从而潜在地增强PSMA靶向放射性配体的诊断检出率和治疗效果。然而，这一发现在临床研究中却未能得到一致验证，结果存在较大异质性。这种不一致可能源于既往研究方法学的局限：多数研究依赖静态PET成像的标准化摄取值（SUV）作为PSMA表达的间接衡量指标，而SUV值受多种混杂因素影响，如肿瘤细胞密度、非特异性结合及 tracer 药代动力学等，并不能直接反映受体可用性；此外，研究也未能充分考量基线PSMA表达的差异以及治疗过程中肿瘤细胞密度的并行变化。

为解决这些问题，由 Alejandro Sanchez-Crespo 等人牵头，在《EJNMMI Research》上发表了一项前瞻性纵向临床研究。该研究旨在利用动态[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET与扩散加权磁共振成像（MR）相结合的技术，在未接受过激素治疗（激素初治）且无骨转移的高危前列腺癌患者中，同步评估短期非甾体抗雄激素（NSAA）治疗对病变PSMA表达（通过不可置换结合潜力BP_ND量化）和肿瘤细胞密度（通过表观扩散系数ADC评估）的影响。

研究团队采用了多项关键技术方法。他们招募了8名符合条件的患者，给予其第一代NSAA药物比卡鲁胺（Bicalutamide，150 mg/日）治疗，并在基线、治疗第7天、第21天和第28天进行了四次纵向的[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET/MR检查。图像采集包括一个40分钟的盆腔动态PET列表模式扫描，以及60分钟和90分钟时的全身静态PET/MR扫描，其中在60分钟时还进行了盆腔扩散加权成像（DWI）以获取ADC值。利用动力学建模（简化参考组织模型）从动态数据中计算出BP_ND，并从DWI中计算出ADC值。同时，也提取了静态图像中的SUV峰值（SUV_peak）作为对比。所有数据分析均采用了线性混合效应（LME）模型，以考量患者个体间的变异。

结果

PSA对NSAA的治疗反应

8名患者中的7人出现了显著的血清前列腺特异性抗原（PSA）下降（中位PSA变化百分比为-88.3%），这表明从开始NSAA治疗后出现了积极的生化反应。值得注意的是，即使在一些患者其病变BP_ND呈现稳定或升高趋势时，PSA下降依然发生。

系列PSMA-PET图像的视觉评估与SUV动态变化

视觉评估发现，没有患者因NSAA治疗而出现疾病分期升级（即没有新发病灶或基线病灶消失）。在组水平上，SUV_peak呈现显著线性下降（第28天中位变化为-30.3%）。然而，在个体患者和不同病灶间观察到高度的异质性，一些患者和病灶显示出SUV_peak的增加。

NSAA治疗下病灶细胞密度与PSMA表达的时间动态

所有病灶的ADC值随时间推移均呈现进行性增加（第28天中位变化为+28.9%），这与治疗导致肿瘤细胞密度降低的结构性反应一致。与之相反，BP_ND的变化则呈现出非线性、非单调的轨迹，其特征是在治疗中期（第21天）出现反弹（中位变化为+8.1%），随后在第28天再次下降。这种模式表明，尽管肿瘤细胞总体数量在减少，但存活的肿瘤细胞可能出现了PSMA表达的代偿性短暂上调。线性混合效应模型证实了ADC随时间的线性增加以及BP_ND的显著立方时间效应（即存在一个拐点）。

静态与动态PET指标之间的一致性

分析显示，基于静态SUV_peak的动态变化（ΔSUV%）与基于动态成像的BP_ND变化（ΔBP_ND%）之间的一致性很差（一致性相关系数仅为0.069）。ΔSUV%系统地低估了PSMA受体密度的变化，表明静态SUV指标在捕捉复杂的、非单调的PSMA调控动态方面敏感性有限。

结论与讨论

本研究首次在激素敏感性前列腺癌患者中，利用动态[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET/MR纵向探讨了短期NSAA治疗对PSMA表达的影响。研究结果表明，短期NSAA诱导了PSMA表达的瞬时上调，这种上调遵循一种双相轨迹（中期出现反弹，随后下降），尽管同时伴随着肿瘤细胞密度的持续下降（通过ADC增加证实）。这种动态行为凸显了在ADT initiation后，选择PSMA PET成像或放射性核素治疗时机的重要性。

研究观察到显著的患者间和病灶间异质性，反映了肿瘤生物学和NSAA药效学反应的复杂性。静态SUV指标与动态BP_ND之间较差的的一致性，突显了动态PET成像在评估分子靶向治疗中复杂生物反应方面的优越敏感性。

这些发现对临床实践具有重要意义：首先，短期NSAA治疗并未损害[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET的病灶检测能力，表明在此类治疗期间进行PSMA PET成像是可行的；其次，PSMA表达的短暂上调为在激素敏感性前列腺癌患者中，将雄激素阻断剂与PSMA靶向放射性配体治疗（如[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA）联合使用的策略提供了理论依据，有望协同增强治疗效能。

该研究的局限性包括样本量较小以及可能由体内器官运动引起的技术误差。此外，这些发现针对的是激素敏感性前列腺癌中的短期新辅助ADT，不能直接外推至去势抵抗性前列腺癌（CRPCa）的情境。

总之，这项工作提供了宝贵的初步证据，表明动态PET成像可用于监测治疗反应并优化个性化治疗策略，为未来更大规模的验证性研究奠定了基础。