在一名患有线粒体疾病的患者中鉴定出新的NDUFA3变异体

　　NDUFA3基因双等位突变导致复合体I和IV功能缺陷，引发Leigh综合征表型，斑马鱼模型显示运动发育迟缓，基因与疾病关联性从有限升级为适度。

　　

摘要

背景

线粒体呼吸链（RC）功能障碍是一组称为线粒体疾病的异质性临床表现的生化缺陷基础。NDUFA3是复合体I（CI）的辅助亚基，最近被发现与Leigh综合征有关。然而，相关的遗传证据有限，且目前尚无关于其分子机制的功能分析。

方法

我们研究了第二个携带双等位NDUFA3变异的家庭的临床特征。为了研究呼吸链功能障碍，我们评估了患者的细胞以及敲低了NDUFA3的HEK293T细胞。我们还构建了一个使用morpholino靶向ndufa3的斑马鱼模型，以研究ndufa3基因突变所导致的表型。

结果

这名受影响的男孩表现出全面的发育迟缓、神经感觉性听力障碍、斜视、肌肉无力和肌张力增高。他携带一个来自父亲的外显子缺失突变NC_000019.9:g.54608143_54614387delinsCG，以及一个来自母亲的错义突变NM_004542.4:c.173G>A; p.(Arg58His)。在患者的细胞和敲低了NDUFA3的HEK293T细胞中，观察到NDUFA3和复合体I（CI）及复合体IV（CIV）的水平降低，这进一步影响了内源性呼吸作用和ATP的生成。重新表达野生型NDUFA3（而非突变型NDUFA3）可以恢复NDUFA3缺乏细胞中的CI和CIV水平。携带ndufa3基因突变的斑马鱼表现出运动发育受影响。

结论

我们的发现证实了NDUFA3基因突变与Leigh综合征谱系之间的关联。

影响

• NDUFA3缺乏会导致线粒体呼吸复合体功能障碍。
• 携带双等位NDUFA3变异的家庭表现出类似于线粒体呼吸复合体缺陷的表型。
• NDUFA3基因突变会减少呼吸复合体I和IV的活性，从而影响内源性呼吸作用和ATP的生成。
• 敲低ndufa3的斑马鱼表现出运动发育迟缓。
• 通过这名患者的病例，我们可以将这种基因与疾病之间的关联程度从“有限”提升为“中等”。