性别特异性心房电生理模型揭示房颤易感性差异机制及精准治疗新策略

　　本综述通过构建性别特异性计算模型，深入探讨了心房颤动（AF）在男女患者中的电生理学差异。研究揭示了女性更易出现钙驱动延迟后除极（DAD），而男性则对动作电位时程（APD）和钙瞬变振幅（CaTAmp）交替更敏感。这些发现为开发性别特异性抗心律失常疗法（如联合靶向SK和K2P通道）提供了重要理论依据，推动了房颤的精准医疗发展。

　　

引言

心房颤动（AF）是全球最常见的心律失常，其临床表现在性别间存在显著差异。尽管患病率相似，但女性通常症状更严重，药物不良反应率更高，治疗效果较差。这些差异提示男女间存在不同的AF病理生理机制。近年来研究强调了心脏电生理学中的性别差异，但多数工作集中于心室。心房中，新兴证据表明在正常窦性心律（nSR）和慢性房颤（cAF）条件下，基线电生理（EP）和钙（Ca²⁺）处理特性存在性别差异。

方法

本研究扩展了最近开发的人类心房心肌细胞EP和Ca²⁺处理模型，整合了nSR和cAF条件下电生理学和钙处理的性别差异。基线模型代表nSR男性心房心肌细胞。通过参数优化程序拟合cAF心房男性心肌细胞模型参数，以重现实验观察到的AP和CaT特性。使用Nelder-Mead算法最小化模拟与实验结果之间的误差函数，识别cAF细胞模型的最佳参数缩放因子集。

性别特异性模型的验证

性别特异性人类心房nSR和cAF心肌细胞模型通过比较模型衍生的生物标志物与AP和CaT特性的实验测量结果进行验证。评估了每种模型条件下90%和50%复极化的动作电位时程（APD₉₀和APD₅₀）、静息膜电位（RMP）、AP振幅（APA）、最大上升速度（V_max）、平台电压（V_PLT）和CaT振幅（CaT_Amp）等关键电生理和Ca²⁺处理生物标志物。

在nSR中，模型重现了已知的性别差异，女性显示更长的APD₅₀和更高的V_PLT，以及更去极化的RMP，降低的APA和V_max，而APD₉₀在两性间保持相似。在cAF中，这些EP性别差异 largely 被消除，与1Hz起搏的实验数据一致。

性别特异性参数导致EP差异

使用线性回归分析确定了nSR中男性和女性模型间哪些参数差异对关键电生理生物标志物的观察变异贡献最大。分析显示，女性与男性nSR中较长的APD₅₀与降低的钠电流（G_Na）、超快速整流钾电流（G_Kur）、瞬时外向钾电流（G_to）最大电导和增加的钠/钾ATP酶电流最大速度（V_NaK）相关。

男女性心房心肌细胞在nSR和cAF条件下的心律失常易感性

评估了性别特异性对致心律失常交替和DADs的易感性。交替以APD或CaT_Amp的搏动间振荡为特征，通常先于AF发生。在nSR中，APD和CaT_Amp交替在男女性中发生在相似的BCL。相比之下，在cAF中，交替发生在男性比女性更长的BCL，表明男性在重塑状态下更容易发生交替。

cAF的性别特异性治疗策略

为了更好地理解cAF中的性别特异性治疗反应，评估了几种已建立和提议的疗法的效果。研究了关键心房钾电流（25%抑制G_SK和G_K2P）的抗心律失常效果，单独和与氟卡尼对I_Kr、I_Na、I_CaL和RyR的影响相结合。治疗目标是逆转关键的cAF诱导重塑特征，特别是缩短的APD₉₀和降低的CaT_Amp，使它们更接近性别特异性nSR水平，同时减少女性的DAD倾向和男性的交替易感性。

在cAF男性中，更广泛的药物组合证明有效。最有效的干预是氟卡尼在1×或2×EFTPC结合G_SK和G_K2P抑制，显著增加APD₉₀，略微增加CaT_Amp，适度降低交替的BCL阈值，对DAD发展影响最小。在cAF女性中，只有氟卡尼在1×EFTPC与G_SK和G_K2P抑制的组合产生有益效果，包括显著增加APD₉₀，适度增加CaT_Amp，交替BCL阈值无变化，DAD倾向略微降低。

讨论

对AF中性别特异性机制的更深入机制理解对于制定更有效、个体化治疗策略至关重要。本研究开发并验证了新的性别特异性人类心肌细胞模型，重现了nSR和cAF条件下心房EP和Ca²⁺循环的差异。模拟揭示了cAF中心律失常易感性和治疗反应的独特性别特异性模式。

模拟药物治疗显示男性更广泛的有效干预，特别是涉及氟卡尼和钾通道阻断的组合，而女性显示有限的治疗益处。这些结果表明驱动心律失常的机制因性别而异，强调了制定AF管理的性别特异性策略的重要性。

分子决定因素

心房AP特征的性别差异已在人类中报道，但这些差异背后的机制仍然定义不清。虽然先前的工作集中于AP钳下的亚细胞Ca²⁺循环，但本研究通过识别与这些AP差异相关的关键模型参数提供了新见解。

性别特异性药理反应

AF的新兴治疗策略越来越关注心房主导靶点，包括SK通道和K2P通道抑制。这些策略有望减少心室副作用，但其在性别间的疗效仍然知之甚少。这种知识差距特别令人担忧，因为积累的证据表明心律失常机制的性别差异限制了对抗心律失常治疗性别特异性反应的理解。

局限性和未来工作

解释本研究结果时应考虑几个局限性。首先，性别特异性模型主要建立在心脏手术患者的人类心房组织数据上。其次，将性别特异性特征整合到跨越亚细胞到细胞到组织水平的多尺度模型中对于推进对男女性心律失常易感性的理解是必要的。第三，虽然研究结果支持多靶点干预的益处，但需要进一步的工作来优化性别特异性药物组合并评估其在组织水平模型中的疗效。

结论

本研究证明cAF相关离子重塑的性别特异性方面可能使男女性易患不同的心律失常机制。虽然模型假设基于有限的实验数据，需要在更大、性别分层的患者队列中验证，但模拟说明了这种差异如何影响心律失常易感性和治疗反应。值得注意的是，I_CaL重塑成为心律失常易感性的关键决定因素，其减少影响交替和DADs之间的平衡。药理模拟显示男性更大的治疗功效，突出了需要性别特异性模型来指导AF的精准治疗。这些结果强调了将性别作为生物变量纳入AF建模、临床试验和治疗设计的重要性，以准确评估抗心律失常药物疗效并改善男女性的精准医学策略。