在一项针对酒精使用障碍的ibudilast临床试验中，受试者的酒精渴求程度和负面情绪表现存在差异

《Alcohol, Clinical and Experimental Research》：Variations in alcohol craving and negative mood during a clinical trial of ibudilast for alcohol use disorder

　　酒精使用障碍（AUD）的免疫调节剂治疗研究。二次分析显示，ibudilast组在12周内显著降低女性酒精渴望评分（每月-0.80分，p=0.035），但抑郁和焦虑症状无显著差异。神经影像学显示，安慰剂组酒精线索反应激活边缘系统及前额叶皮层（p<0.001），而ibudilast组激活减弱。性别差异提示女性对免疫治疗更敏感。

　　本研究是对一项为期12周、随机双盲临床试验的二次分析，旨在探讨免疫调节药物ibudilast在酒精使用障碍（AUD）治疗中的临床效果及可能的机制。该试验纳入了102名寻求治疗的AUD患者，随机分配至ibudilast（每日两次，每次50毫克）或匹配安慰剂组。研究过程中，通过每月评估收集了与酒精渴求、抑郁和焦虑相关的临床症状数据，使用增长模型比较了两组在症状变化速率上的差异，并检验了这些变化是否受到性别因素的调节。此外，有25名参与者在第4周完成了功能性磁共振成像（fMRI）扫描，通过酒精提示任务评估了与渴求相关的神经生物标记物。

在试验开始前，参与者报告了中等程度的渴求症状和非临床水平的负面情绪症状。结果显示，接受ibudilast治疗的参与者在试验期间显示出更显著的渴求减少趋势，每项每月减少约1.32分，而安慰剂组减少约0.52分（p=0.035）。在治疗结束时，女性接受ibudilast治疗的参与者报告的渴求水平显著低于接受安慰剂的女性（p<0.001）。然而，抑郁和焦虑症状的变化速率在药物治疗组之间没有显著差异，且不受性别影响。抑郁症状在试验期间有所下降，而焦虑症状相对稳定。

研究结论指出，ibudilast在减少神经生物学和自我报告的渴求指标方面与先前研究结果一致，女性参与者在试验结束时显示出更强的治疗反应。尽管抑郁和成瘾之间存在共享的神经免疫相关性，但ibudilast未能在抑郁或焦虑症状上表现出超出安慰剂效果的改善。

研究背景指出，目前仅有三种药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于AUD的戒断或饮酒减少，但这些药物的治疗效果有限，且存在一定的使用限制，例如对于急性肝炎或阿片类药物使用者的禁忌。因此，寻找新的药物，特别是那些能够调节免疫系统的药物，成为研究的重要方向。免疫系统与AUD的发展和维持密切相关，长期的酒精使用会导致免疫过程和神经功能的改变，以及过度的炎症反应。动物研究表明，持续的酒精暴露会通过多种途径改变中枢神经系统中的免疫信号传导，包括激活Toll样受体和改变星形胶质细胞和小胶质细胞的表达。同时，大量研究显示，AUD患者在某些外周炎症标志物上表现出持续升高，这可能加强重度饮酒行为并恶化成瘾的关键维持因素，如负面情绪和渴求。

在临床试验中，ibudilast被认为可能通过抑制促炎信号传导、增强抗炎信号传导和提供神经保护来减少神经炎症。本研究的初步结果显示，ibudilast在短期实验中显示出对酒精渴求和情绪状态的调节作用，例如在压力暴露实验中促进积极情绪的恢复。然而，在本项为期12周的试验中，尽管ibudilast组的渴求指标显著下降，但其对抑郁和焦虑症状的改善效果并不显著。这表明虽然ibudilast可能在某些方面有效，但其对情绪状态的干预作用仍需进一步研究。

试验方法部分详细描述了研究设计、参与者招募、随机分组及数据收集过程。参与者在试验开始前接受了多种评估，包括DSM-5标准下的AUD诊断、精神健康评估和实验室测试。试验期间，参与者通过面对面或虚拟访问的方式进行随访，评估酒精和物质使用情况，并完成关于酒精渴求、抑郁和焦虑的临床测量。试验还采用了时间点评估，以观察症状随时间的变化情况。对于抑郁和焦虑，研究采用了分段线性增长模型，以更准确地捕捉症状变化趋势。

研究结果部分展示了不同时间点的临床指标变化情况。ibudilast组的渴求水平在试验期间显著下降，而安慰剂组的变化不显著。此外，女性参与者在试验结束时的渴求水平显著低于接受安慰剂的女性。在神经影像学分析中，安慰剂组在双侧岛叶、双侧眶额皮层和右顶叶皮层显示出更高的酒精提示诱发的脑激活水平，而ibudilast组则表现出较低的激活水平。尽管如此，ibudilast组的抑郁和焦虑症状变化速率与安慰剂组相似，这表明ibudilast可能对这些情绪状态的改善作用有限。

讨论部分指出，虽然ibudilast在减少酒精渴求方面显示出积极效果，但其对酒精摄入的直接疗效并未在主要结果中得到支持。这可能是因为虽然ibudilast减少了渴求，但参与者未能有效改变饮酒习惯，或者安慰剂效应掩盖了部分效果。此外，研究还发现性别可能在治疗反应中起到一定作用，女性在试验结束时显示出更强的治疗反应，而男性则表现出更明显的安慰剂效应。这提示未来研究需要更多关注性别差异，并在招募时有意增加女性样本。

研究的局限性包括试验前抑郁和焦虑症状水平较低，可能影响对药物效果的检测。此外，由于疫情的影响，神经影像学样本量较小，可能引入选择偏差和统计效力不足。未来的研究应考虑在更大样本量和更长的治疗周期中测试ibudilast对酒精渴求和情绪状态的影响，并探索动态模型以捕捉这些症状的复杂关系和日常波动。

总体而言，本研究为ibudilast在AUD治疗中的应用提供了重要的数据支持，尤其是在减少酒精渴求方面的有效性。然而，其对抑郁和焦虑的改善作用尚不明确，且性别差异的发现需要进一步验证。未来的研究应继续探索免疫调节药物在AUD治疗中的作用，并考虑更全面的临床和神经生物学评估。