Glecirasib在KRAS G12C突变实体瘤中的疗效与安全性：两项I/II期试验的汇总分析

　　本文汇总分析了两项I/II期临床试验数据，系统评估了新型KRAS G12C抑制剂glecirasib在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）之外的实体瘤（包括胰腺导管腺癌（PDAC）和胆道癌（BTC）等罕见突变肿瘤）中的表现。研究显示glecirasib具有显著抗肿瘤活性（客观缓解率（ORR）达50.9%）和良好安全性，为KRAS G12C突变患者提供了新的靶向治疗选择，尤其对PDAC患者（ORR 46.9%）具有重要临床意义。

　　

背景

KRAS基因突变是人类实体瘤中最常见的致癌驱动因素，其中第12密码子的甘氨酸到半胱氨酸突变（G12C）已成为重要的药物靶点。虽然在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中KRAS G12C突变相对常见（西方人群分别为14%和3.6%），但在其他实体瘤中的发生率较低：胰腺癌（1%-3%）、阑尾癌（3.26%）、小肠癌（3.14%），以及子宫内膜癌（1.45%）、胆道癌（1.2%）、宫颈癌（0.8%）、胃癌（0.6%）和黑色素瘤（0.07%）等。这些肿瘤类型不仅突变频率低，且有效治疗手段有限，特别是胰腺癌作为侵袭性消化道肿瘤，远处转移患者的5年生存率仅3.1%，全球疾病负担沉重。

携带KRAS G12C突变的癌症患者通常预后较差，但目前除NSCLC和CRC外，尚无批准用于其他KRAS G12C突变实体瘤的靶向治疗方案，化疗仍是主要治疗手段。多种靶向KRAS G12C的小分子药物如sotorasib、adagrasib、divarasib和RMC-6291等正在临床试验中进行评估。

Glecirasib是一种新型、强效的GDP结合态小分子共价KRAS G12C抑制剂，能够将KRAS G12C锁定在失活状态，阻断KRAS相关信号转导（如磷酸化细胞外信号调节激酶），从而抑制肿瘤细胞生长增殖并诱导细胞凋亡。目前glecirasib单药及联合治疗多种实体瘤的临床试验正在探索中，在NSCLC和CRC中已显示出良好的疗效和安全性，并已在中国获批用于NSCLC治疗。

材料与方法

研究设计与参与者

本研究汇总分析了两项多中心、开放标签、非随机I/II期临床试验（JAB-21822-1001和JAB-21822-1002）的数据，评估glecirasib在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。JAB-21822-1001研究在美国、欧洲和以色列开展，JAB-21822-1002研究在中国开展。

关键入组标准包括：年龄≥18岁；经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体瘤，经本地分子检测（肿瘤组织或血液样本，使用实时PCR或二代测序（NGS））证实存在KRAS G12C突变；至少接受过一线标准治疗；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1；预期生存期≥3个月；至少有一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的可测量病灶。

两项试验均按照《赫尔辛基宣言》和国际人用药品注册技术协调会（ICH）《良好临床实践》指南进行，并获得各参与中心伦理委员会批准。所有患者在入组前均签署书面知情同意书。

干预措施与程序

所有入组患者接受glecirasib单药治疗，每21天为一个治疗周期。基于剂量递增阶段的安全性、药代动力学和疗效结果，剂量扩展阶段患者接受glecirasib推荐II期剂量（RP2D）800毫克每日一次口服治疗。患者持续接受glecirasib治疗直至疾病进展、出现不可接受的 adverse events (AEs) 、撤回同意或死亡。

肿瘤影像学评估使用磁共振成像或增强计算机断层扫描，在基线时和每6周（±1周窗口期）进行一次，直至治疗结束（NCT05009329研究在48周后改为每9周一次）。客观缓解由研究者根据RECIST 1.1版标准评估。在NCT05009329研究中，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者在首次观察到缓解后至少4周进行确认性肿瘤评估。

不良事件根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）5.0版进行分级。患者末次研究给药后接受≥28天的安全性随访。

研究结局

两项试验I期阶段的主要目的是评估安全性、耐受性和glecirasib治疗最初3周内的剂量限制性毒性。II期阶段的主要目的是初步评估RP2D剂量下glecirasib的疗效，疗效终点包括根据RECIST 1.1版标准的客观缓解（定义为CR或PR）率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制（定义为客观缓解或疾病稳定（SD））率（DCR）、客观缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS，从开始研究治疗到疾病进展或任何原因死亡的时间）和总生存期（OS，从开始研究治疗到任何原因死亡的时间）。其他终点包括药代动力学（PK）特征、药效学（PD）特征以及glecirasib的分子和细胞参数。

统计分析

为评估glecirasib单药在PDAC和其他低频率KRAS G12C突变实体瘤中的疗效和安全性，基于两项试验相似的入组标准和终点，对来自NCT05009329和NCT05002270试验（剂量递增和扩展阶段）的所有患者（排除NSCLC和CRC）进行了汇总分析。数据截止日期为2024年6月30日。

客观缓解患者百分比采用Clopper-Pearson法计算95%置信区间（CI）进行汇总。时间-事件终点采用Kaplan-Meier估计值和log-log转换的95% CI进行汇总。客观缓解时间作为连续变量，使用均值、标准差、最小值和最大值进行汇总。

结果

患者特征

截至2024年6月30日，汇总分析共纳入54例符合条件的晚期实体瘤（排除NSCLC和CRC）患者，来自中国、美国、西班牙和以色列的27个研究中心。所有患者均接受至少一剂口服glecirasib：800毫克每日一次（52例）、400毫克每日两次（1例）或400毫克每日三次（1例）。截至数据截止日，44例患者（81.5%）中止了glecirasib治疗，影像学疾病进展（28例）是最常见原因。

54例接受治疗的患者中位年龄为62岁（范围34-85岁），57.4%为男性，87.0%为亚洲人。大多数（75.9%）患者ECOG体能状态为1，36例患者（66.7%）存在肝转移。29例患者（53.7%）既往接受过一线全身抗癌治疗，24例患者（44.4%）接受过≥二线治疗。既往抗癌治疗包括全身治疗（98.1%）、手术（64.8%）和放疗（22.2%）。汇总人群包含10种肿瘤类型，主要为PDAC，其次为胆道癌（BTC）和小肠癌。1例BTC患者因首次治疗后肿瘤评估前死于菌血症而无法进行疗效评估。

治疗效果

53例可评估疗效患者中，32例达到PR，27例达到确认的客观缓解（50.9%；95% CI，36.8%-64.9%）。按肿瘤类型分层的确认ORR分别为：PDAC（15/32，46.9%）、BTC（5/7，71.4%）、小肠癌（4/4，100%）、胃癌（2/3，66.7%）和宫颈癌（1/1，100%）。由于病例数有限，阑尾癌、卵巢癌或成釉细胞癌患者未观察到确认缓解。共48例患者达到疾病控制（90.6%；95% CI，79.3%-96.9%），包括21例（39.6%）确认的SD。

达到确认缓解的患者（27例）中位TTR为1.4个月（范围0.9-8.1个月）。数据截止时，PDAC患者中位随访时间为14.6个月，其他实体瘤为16.8个月。32例可评估疗效的PDAC患者中位PFS为5.5个月（95% CI，4.2-9.8个月），中位OS为10.8个月（95% CI，8.9-12.5个月）。21例可评估疗效的其他肿瘤患者中位PFS为6.9个月（95% CI，5.5个月-不可评估[NE]），中位OS为14.4个月（95% CI，6.9个月-NE）。

安全性与耐受性

汇总人群的54例患者中，所有患者（100%）均观察到任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）。最常见的TEAEs（发生率≥20%）包括贫血（39例，72.2%）、血胆红素升高（34例，63.0%）、结合胆红素升高（24例，44.4%）、乏力和恶心（各18例，33.3%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（16例，29.6%）、腹泻（15例，27.8%）、体重减轻、发热和低白蛋白血症（各11例，20.4%）。

研究者认为与治疗相关的任何级别不良事件（TRAEs）发生在51例患者（94.4%）中。最常见的TRAEs（发生率≥20%）包括贫血（34例，63.0%）、血胆红素升高（31例，57.4%）、结合胆红素升高（21例，38.9%）、AST升高（13例，24.1%）和乏力（12例，22.2%）。共31例患者（57.4%）发生≥3级TEAEs，15例患者（27.8%）发生≥3级TRAEs；最常见的≥3级TRAE是贫血（4例，7.4%）。

治疗期间发生的严重不良事件报告于25例患者（46.3%），其中5例（9.3%）被认为与治疗相关。28例患者（51.9%）因TEAEs导致glecirasib剂量中断，其中13例（24.1%）与治疗相关；7例患者（13.0%）因TEAEs导致剂量减少，所有这些事件均与治疗相关；4例患者（7.4%）因TEAEs停止治疗，无一例与治疗相关。共5例患者（9.3%）发生致命性TEAEs，无一例被认为与治疗相关。

探索性终点

进行了肿瘤反应的生物标志物分析，以探索可能更好预测glecirasib疗效的潜在生物标志物。在PDAC或其他肿瘤患者中，应答组和非应答组之间的KRAS G12C变异等位基因频率（VAF）分布相似。同时，肿瘤最大缩小程度与相应KRAS G12C VAF无统计学关联。这些数据表明KRAS G12C的VAF不影响glecirasib在PDAC和其他肿瘤患者中的疗效。

在本研究中，肿瘤蛋白p53（TP53）是PDAC（17/20，85%）和其他实体瘤患者（7/14，50%）中最常见的共突变基因。然而，在PDAC和其他肿瘤组中，伴有TP53共突变患者的ORR与无TP53共突变患者相当。此外，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）或AT丰富交互域1A（ARID1A）基因的共改变状态与PDAC组的ORR无关；类似地，ARID1A共突变与其他肿瘤组的ORR也无关联。这些数据表明TP53、CDKN2A或ARID1A基因的基因组共改变可能不影响glecirasib疗效。

讨论

KRAS G12C突变是实体瘤中公认的致癌驱动因素。在NSCLC和CRC之外的实体瘤中，KRAS G12C突变率相对较低，使用KRAS G12C抑制剂治疗显示出相当的疗效。我们的汇总早期临床数据显示，glecirasib在PDAC和其他实体瘤中具有 promising 的临床活性和良好的安全性。

截至数据截止日，根据RECIST 1.1版标准，50.9%的患者达到确认的客观缓解，中位PFS为6.9个月，中位OS为10.8个月。在PDAC中，确认的ORR为46.9%，中位PFS和中位OS分别为5.5个月和10.8个月。这一疗效优于晚期胰腺癌既定二线治疗NAPOLI-1试验的结果（使用脂质体伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗未经KRAS选择的胰腺癌，确认ORR为7.7%，中位PFS和中位OS分别为3.1个月和6.2个月）。此外，我们的观察结果也优于HR-IRI-APC试验（主要纳入中国二线或后线治疗患者，确认ORR为12.8%，中位PFS和中位OS分别为4.2个月和7.4个月）。

我们的结果在数值上优于其他几项KRAS G12C突变实体瘤的早期临床研究，特别是在PDAC中。在CodeBreak100研究中，38例患者（I期和II期合并）的确认ORR为21.1%，中位PFS为4.0个月，中位OS为6.9个月。在KRYSTAL-1试验中，21例PDAC患者的确认ORR、中位PFS和中位OS分别为33.3%、5.4个月和8.0个月。

Glecirasib在其他实体瘤中显示出比已发表的KRAS G12C抑制剂更好的疗效，特别是在BTC、小肠癌和胃癌中。BTC的确认ORR为71.4%（5/7），数值上优于adagrasib（41.7%，5/12）、sotorasib（0/2）和divarasib（1/6）。在KRAS G12C突变小肠癌中，glecirasib的ORR为100%（4/4），而adagrasib为50%（1/2）。胃癌的确认ORR为66.6%（2/3），而adagrasib（胃食管结合部/食管）为33.3%（1/3）。

总体而言，glecirasib在PDAC和其他肿瘤患者中耐受性良好。主要TRAEs是血液学和肝功能实验室异常。作为一种口服靶向治疗，glecirasib为患者提供了明确获益，胃肠道毒性显著降低，且无严重骨髓抑制（这两种是PDAC和其他实体瘤标准护理化疗常见的AEs）。与adagrasib相比，glecirasib在PDAC和其他肿瘤中的胃肠道AE发生率较低，包括恶心（14.8% vs 49.2%）、腹泻（16.7% vs 47.6%）、乏力（5.6% vs 41.3%）和呕吐（9.3% vs 39.7%）。有趣的是，任何级别贫血的发生率为63%。虽然贫血机制尚不清楚，但大多数贫血为1-2级，仅7.4%为3级。贫血未导致任何剂量减少或停药（除一例剂量中断外），且易于管理。

这些发现为glecirasib在难治性适应症（如PDAC和BTC）中的治疗疗效和安全性提供了有希望的一瞥，但数据来自早期试验，缺乏中心独立评审委员会对疗效的评估。尽管是接受KRAS G12C抑制剂治疗的最大PDAC人群之一，本次汇总分析的样本量仍被认为较小。两项研究均为无随机分组的早期试验，因此glecirasib的临床获益可能受到性能状态、疾病负荷和既往治疗等混杂变量的影响。此外，在这项相对小型研究中进行的生物标志物分析有限，因此无法确定明确的耐药机制。未来研究应在基线、治疗应答时和疾病进展时纳入全面的生物标志物分析，以更好地了解glecirasib应答的潜在预测因子和耐药机制。由于仅纳入7例来自JAB-21822-1001研究的高加索患者，无法进行单独分析评估高加索和亚洲人群之间的潜在差异。未来在更大规模、更多样化人群中使用随机研究设计可能会提高研究结果的普适性和稳健性。

结论

总之，这项来自亚洲和高加索人群的汇总分析证明了glecirasib在KRAS G12C突变胰腺癌和其他实体瘤中的临床活性和安全性。这些发现表明，glecirasib可能对肿瘤不可知论的KRAS G12C突变患者（排除NSCLC和CRC）具有活性。基于令人鼓舞的疗效和安全性数据，一项在PDAC和其他实体瘤中开展的开放标签、单臂、II期关键试验已获批准并进行中（NCT06008288）。同时，鉴于其良好的安全性特征，特别是胃肠道副作用发生率低，glecirasib与标准护理化疗联合应用潜力巨大。glecirasib和其他KRAS G12C抑制剂的开发代表了癌症治疗的重要一步，为改善携带KRAS G12C突变患者的预后带来巨大希望，为需求迫切的患者提供了新的治疗选择。