综述：血液系统恶性肿瘤与免疫学中T细胞疗法定量转化的基础原理

　　本综述系统阐述了T细胞衔接抗体（TCE）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在血液肿瘤及自身免疫病治疗中的定量转化框架。作者提出了一种创新的机制建模方法，整合了跨模态（CAR-T vs TCE）和跨适应症（肿瘤学 vs 免疫学）的统一评估体系，重点关注细胞动力学、药代动力学和三元复合物形成等关键过程，为个性化免疫治疗策略的优化提供了重要理论基础。

　　

概述当前建模方法

T细胞衔接抗体模型

TCEs的药代动力学（PK）模型通常采用双室模型表征初始再分布相和缓慢消除相，但不同构型存在显著差异。例如blinatumomab作为54 kDa的双特异性T细胞衔接器（BiTE）缺乏FcRn结合能力，需采用单室模型描述其短半衰期特性。靶点介导的药物处置（TMDD）现象常见于teclistamab和mosunetuzumab等药物，通过时间依赖性清除率表征。

药效学（PD）模型核心在于TCE-靶细胞-CD3+ T细胞的三元复合物形成机制。该过程受TCE浓度、结合亲和力和靶点可用度的共同调控，并存在明显的钩状效应（hook effect）——当TCE浓度超过临界值后，二元复合物形成优先于三元复合物。目前学界对最佳疗效预测指标仍存争议，主要聚焦于每个肿瘤细胞的三元复合物数量、每个T细胞的三元复合物数量或绝对浓度等不同计量方式。

受体占据率（RO）是另一种重要评估指标。与传统单抗不同，TCEs在极低RO（如blinatumomab仅需2% CD19占据）即可实现治疗反应，这种高效性体现了TCEs独特的作用机制。

CAR-T细胞模型

CAR-T细胞动力学遵循不同于传统质量平衡原则的细胞增殖规律。Stein等人建立的经验模型采用分段连续函数描述CAR-T细胞的扩增、收缩和持续阶段。机制模型需要满足四大基本原则：捕获临床观察到的细胞动力学特征、肿瘤抗原驱动的扩增、有限扩张特性以及避免持续振荡。

最新研究揭示了CAR-T细胞与靶细胞相互作用的复杂动力学。Kirouac团队通过改进的捕食者-猎物模型，成功模拟了体外连续再刺激实验中的肿瘤细胞动力学，并揭示了细胞耗竭现象的重要影响。值得注意的是，CAR-T细胞的肺部血管分布特征可能形成"细胞沉库"效应，显著影响治疗效果。

跨模态转化的定量框架

作用机制的异同点

CAR-T与TCE疗法在免疫突触形成、肿瘤杀伤机制（颗粒酶/穿孔素释放）、CD4+ T细胞毒性潜力、T细胞增殖耗竭动力学等方面具有高度相似性。两种 modality 的数学模型在结构上呈现显著共性：CAR-T的二元复合物形成模型与TCE的三元复合物形成模型具有可类比性。

关键差异体现在：CAR-T具备体内增殖能力和长期持久性，而TCEs需要持续给药；CAR-T为不可逆结合而TCE为可逆结合；CAR-T依赖转导细胞的扩增，TCE可招募大量内源性T细胞；信号激活机制方面，CAR-T通过模拟Signal 1（TCR识别）和Signal 2（共刺激）完全激活T细胞，而TCE通常缺乏Signal 2提供能力。

统一量化视角

我们提出包含CAR-T细胞、内源性T细胞、靶细胞和TCEs四大核心组分的统一框架。该框架的特殊性在于：TCE治疗时CAR-T种群为零，CAR-T治疗时TCE种群为零，且淋巴清除预处理会减少内源性T细胞池。

该框架的转化应用价值显著：可通过TCE疗效阈值（三元复合物浓度或受体占据率）推算出产生等效CAR-T:靶细胞二元复合物数量的CAR-T剂量。这种转化需要在校准/验证过程中充分考虑患者群体等效性和靶点一致性（如CD19或BCMA）。

模型可进一步扩展包含T细胞耗竭/分化、免疫表型转换（图2）、抗原释放引发的次级T细胞反应以及细胞因子产生等过程。生理药代动力学（PBPK）方法的引入尤为关键，能够表征内源性T细胞、CAR-T细胞和TCEs在组织分布中的显著差异——T细胞通过趋化因子梯度主动迁移，而TCE分子仅能被动外渗。

从肿瘤学到免疫学的转化

生物学基础差异

B细胞和T细胞的空间分布和表型特征在肿瘤和自身免疫病患者中存在显著差异。健康个体的B细胞成熟遵循明确的时空过程：起源于骨髓（BM），在次级淋巴器官（SLO）抗原暴露后成熟，并分布全身（图3）。自身免疫病患者虽无非恶性B细胞，但仍存在异常局部聚集现象：慢性炎症环境可产生新的浆细胞生态位，出现在脾脏、骨髓以及炎症肾脏或肺部等病理部位（三级淋巴器官/TLO）。

T细胞分布同样具有 indication 特异性。肿瘤患者中衰竭性高PD-1⁺ T细胞聚集于肿瘤部位（高PD-L1表达区），而自身免疫病如类风湿关节炎（RA）患者中，高PD-1⁺ T细胞存在于滑膜液中。调节性T细胞的减少和炎症细胞因子水平的升高，共同塑造了自身免疫病独特的免疫微环境。

治疗目标也存在本质区别：肿瘤治疗需要彻底清除突变携带细胞，而自身免疫病治疗则需要实现"B细胞重置"——抑制/消除自身反应性浆细胞和记忆B细胞，促使初始B细胞重新出现并重建正常免疫功能。

数学建模的作用

多器官PBPK模型能够整合靶细胞定位和T细胞生物分布的知识，实现不同人群间的靶点占据水平转化。Singh团队开发的PBPK-PD模型成功描述了两种CAR-T产品在异种移植小鼠中的肿瘤和组织分布，揭示了局部肿瘤负荷不影响CAR-T局部浓度的有趣现象。

最新建模进展允许探索基因表达差异对细胞动力学的影响。Nikitich模型通过区分初始T细胞群体，研究了CCR7⁺ 初始T细胞百分比对细胞疗法效果的影响。这类模型未来可整合CCR7依赖的制动和外渗动力学，以及其他T细胞群体采用的归巢机制。

表型标记物建模也取得重要进展。Wang团队开发的数学模型成功预测了PD-1阻断条件下的T细胞杀伤和耗竭 dynamics，而Kirouac团队通过机器学习方法将转录特征与T细胞免疫表型分析相结合，实现了CAR-T治疗反应状态的准确分类。

结论

TCE和CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中展现出巨大潜力，并正在自身免疫病领域显示应用前景。机制建模通过整合分子、细胞和组织水平机制，构建统一量化框架，能够促进不同 modality 和适应症间的知识转化。这种数学模型不仅为免疫治疗剂量优化提供指导，还能为特定疾病或患者选择最佳治疗模式提供理论依据。将T细胞表型分析和表达谱与细胞动力学模型相结合，有望实现真正个性化的治疗策略，最终改善B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗效果。