基因组医学时代下儿科遗传评估的协作模式：一项缩短等待时间并提升诊断效率的创新实践

　　本文推荐一项创新儿科遗传服务协作模式研究：针对医学遗传学家（MG）短缺，提出由遗传咨询师（GC）先行接诊并完成外显子组测序（ES），再由MG进行随访评估的两步策略。该模式显著缩短候诊时间（从12–21个月降至1–5个月），降低失访率（9.3%→4.8%），诊断率（28.6%）与ES文献一致，且42.9%患者医疗管理方案得以优化，展现了GC与MG协同实践在提升遗传服务可及性与质量中的关键价值。

　　

基因组医学时代儿科遗传评估的协作创新之路

1 引言

随着遗传检测与服务需求激增，医疗遗传学家（medical geneticists, MG）的人力短缺成为关键瓶颈。传统儿科遗传服务依赖MG亲自面诊与体格检查，但MG队伍规模难以满足当前与未来需求。尽管培训项目努力扩招， workforce 实质性增长仍未实现。外显子组测序（exome sequencing, ES）与基因组测序虽终结了无数家庭的诊断之旅，但 trio 检测的知情同意过程耗时极长，涉及次级发现、偶然发现、亲缘关系误判、数据隐私与歧视风险（如人寿保险）、结果复杂性（如候选基因变异）、经济成本及广泛基因检测的心理影响等多重决策负担。

除MG短缺外，现有服务模式加剧了服务可及性不平等。依赖MG面诊 disproportionately 影响地理偏远地区患者，因MG多集中于城市中心。非传统服务模式被提出以降低壁垒，包括结合远程医疗与遗传咨询师（genetic counselors, GC）的混合模型（由本地非遗传专科医师支持，复杂病例可咨询临床遗传学家）。GC拥有遗传咨询硕士学位，擅长评估遗传风险、选择并知情同意合适检测、提供结果咨询与教育。与MG队伍相比，GC workforce 自2010年增长100%，未来十年预计持续增长；且计划十年内离职的GC仅7.2%，远低于临床遗传学家的28.3%。

GC主导诊所虽在生殖健康与肿瘤领域成功运行数十年，但儿科与成人遗传学中协作两步模式（GC初诊+MG随访）仍较新颖。近年多家医院实施GC主导儿科遗传诊所以应对MG短缺并降低 access 壁垒，这些传统模式通常包括：（1）基于个人或家族史的单一指征检测与咨询；（2）无需MG管理的疾病咨询。2021年，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）证据临床指南为ES作为儿科一线或二线检测提供新机遇，推荐用于≥1种先天畸形、发育迟缓/智力残疾等指征，这些既往多需传统遗传服务模式评估。

鉴于演进中的推荐与 workforce 挑战，服务交付模式须适应医学遗传学快速演进的最佳实践。本研究于单一儿科机构开发并试点协作式 care delivery 模型：（1）GC初诊完成ES；（2）获结果后MG评估。合格患者符合ACMG的ES标准。试点目标为：（1）描述服务人群；（2）评估相较于传统模式的转诊至就诊等待时间；（3）评估诊断率与医疗管理变更的临床影响。假设协作模式将缩短遗传就诊等待时间、获得与传统MG评估相当的诊断率、并被患者家庭良好接受。

2 方法

回顾性研究经机构审查委员会（IRB）豁免批准。数据经描述性统计分析。前瞻性 caregiver 满意度调查作为质量改进项目亦获IRB豁免。

试点于芝加哥Ann & Robert H. Lurie儿童医院（Lurie Children's）进行，该院服务多样人群，2021年患者27.3% Hispanic/Latino、10.9% Black/African American、5.4% Asian、49.3% white，9.5%首选西班牙语，40%有公共医疗保险，作为“安全网医院”为伊利诺伊州最多公共保险儿童提供服务。

协作遗传服务交付模型经多利益相关者（MG、GC、领导层、行政团队）合作开发，以应对已识别壁垒（如结果周转时间 variability、双亲出席）与促进因素（如 leveraging 多形式沟通）。标准转诊分诊由认证GC完成（作者A.G.W.，8年儿科经验），试点期间识别非紧急新患者转诊中符合ACMG ES指南指征者（多发性先天畸形、发育迟缓、智力残疾、其他神经异常），所有 eligible 患者再经MG（作者C.E.P.）二次审核批准。

合格患者家长/监护人通过邮件、电子邮件和/或电子健康记录（EHR） MyChart 收到邀请函（支持信息S1），含诊所目的与ES信息（含GC制作的YouTube教育视频链接），告知初诊无医师但将随结果安排MG随访。初诊未回应者经行政团队两次电话联系。家庭可 opt out 试点并留待传统MG初诊。

两名GC（作者S.J.L.和V.A.，分别2.5与3.5年儿科经验）和一名MG（作者C.E.P.）于2022年3月至12月评估患者。初诊80分钟，GC获取详细医疗与家族史，回顾既往遗传检测结果，进行ES全面预检咨询，经同意拍摄照片并直接上传EHR。试点期间MG于诊所 standby 以供形态学检查（若转诊医生或家庭描述特征显著）。未检医师者，照片与病史于诊后经MG复审。GC就诊按医院计费实践使用遗传咨询服务代码96040（试点期间），新诊所整合入每周GC日程（每1.0 FTE临床GC配2–3个半日诊所）。

ES结果经MG复审后由GC电话披露给家长/监护人，随后安排60分钟MG与GC共同随访诊所就诊。随访时间依结果可行动性与管理推荐决定，每月举行两次随访诊所。MG评估对非诊断性ES结果或不确定但可疑发现者的下一步至关重要，包括 confirmational 研究、VUS附加评估或基于表型靶向检测（如全基因组甲基化研究、染色体断裂研究）。ES鉴定的变异不确定性意义（variants of uncertain significance, VUS）经随访诊MG临床关联以判定分子变异临床可疑度。

家长/监护人经MyChart和/或电子邮件（支持信息S2）受邀完成18题质量改进与患者满意度调查（支持信息S3），仅英文可用。描述性统计分析，有限回应数未允进一步统计。调查基于作者临床经验与既往遗传咨询满意度研究开发。

3 结果

2022年3月至11月，70名合格患者被识别并批准参与试点，52名（74.3%）回应邀请预约。无家长/监护人拒绝GC初诊而等待MG初诊，但一人 entirely 拒绝遗传服务。51名预约患者中，45名于2022年3月至12月 across 18诊所日期完成评估。当日取消或未出现率5.9%（3/51），低于全院遗传诊所9.3%未出现率。另三名患者访前取消或改期。分析时，协作模式预约等待时间1–2个月（试点期间范围1–5个月，最长于启动后），而非紧急新患者MG评估等待时间12–18个月（试点期间曾达21个月）。MG随访按结果紧急性分诊，可于月度随访诊所安排尽快就诊（ASAP）。

患者人口学与转诊指征见表1。约半数有公共医疗保险（55.6%；25/45），多数为男性（66.7%；30/45）、主诉英语（82.2%；37/45），15.6%（7/45）主诉西班牙语，42.2%（19/45）自报Hispanic/Latino。

45名评估患者中，42例完成ES，一例为 quad ES（其 sibling 为先证者）提供 segregation 研究样本。完成ES者90.5%含≥2家族对照样本。两例未完成ES：一例因保险拒覆盖取消检测，一例因评估获更新临床信息解释其病史而不推荐ES。

总体28.6%（12/42）患者鉴定诊断性 likely pathogenic 或 pathogenic 变异。另19.0%（8/42）有临床可疑VUS（经MG与GC评估）。诊断包括Coffin-Siris综合征（MIM 614609）、CUL3相关神经发育障碍（MIM 619239）、DDX3X综合征（MIM 300958）、FOXP1相关神经发育障碍（MIM 613670）、Koolen-De Vries综合征（MIM 610443）、脑桥小脑发育不全（MIM 614961）、CHARGE综合征（MIM 214800）等。11.9%（5/42）有VUS但基于遗传方式与/或表型不符 deemed 非临床可疑。40.5%患者ES未鉴定新变异。除主要发现外，两例鉴定ACMG次级发现列表遗传变异（5.4%；2/37），位于TNNT2与LDLR。一例经次级发现检测已知家族性BRCA2变异阴性（单独父母次级发现报告阳性，先证者同变异阴性）。

42.9%（18/42）患者有医疗管理变更，包括转诊、监测、影像学和/或排除不必要服务，涵盖所有 likely pathogenic/pathogenic 结果者、四例VUS与两例阴性ES。

质量改进与患者满意度调查发送38名患者家长/监护人（未发送七名西班牙语家庭因仅英文可用），14人打开，四人部分完成（10.5%回应率）。尽管每项回应有限，所有受访者报告“好”或“很好”照护质量（n=3）且否认对试点不满（n=4）。一家长自由回应中注“遗传科难约，但一旦约成 fantastic。他们倾听我们，解释结果，并持续帮助解答问题。”

4 讨论

遗传 workforce 亟需创新策略以应对遗传与基因组服务需求增长。及时 access 遗传检测与后续医疗管理显著影响患者诊断之旅，改善临床结局与心理福祉。有前景途径为采用替代服务交付模型。本研究试点儿科复杂患者协作遗传服务交付模型：（1）GC初诊完成ES；（2）随后的MG评估。资格依ACMG证据临床指南一线或二线ES。该协作模式改善遗传服务可及性，为遗传诊断潜在可接受有效途径，允许GC与MG实践于其执业范围顶部，并展示传统遗传服务交付模型的可行替代。

4.1 改善遗传服务可及性

协作遗传服务交付模型高效缩短合格患者初始遗传评估与检测等待时间，并促进医学 actionable 结果更快医疗对话。类似发现见于其他GC诊所服务交付模型。其他项目报告平均等待时间49.8天，与此试点1–2个月平均一致。且其他项目注GC实施不仅减少新患者预约长 wait times，还允许MG聚焦需临床检查和/或复杂管理者时间精力。虽本试点非设计减少MG接诊患者数，但减轻了新患者评估负担，使MG专注于患者医疗管理而非预评估与ES同意。

遗传服务增加 access 与等待时间缩短亦提供机会以最具成本效益方式协调诊断 workup。尽管试点患者至少一种既往非诊断遗传检测（按资格要求），多数遗传评估前有≥2种。更早遗传评估结合证据指南可导致患者家庭与更广医疗系统成本节省。ES作为一线或二线检测（协作模式可更广实施）若诊断 workup 更早 pursued，相较历史遗传检测途径展示更多遗传诊断与更低成本。既往研究亦表明历史 healthcare access 减少人群遗传服务 access 不平等，且遗传服务主要壁垒为 care 启动。尽管私人医疗保险与较高社会经济背景者更可能 access 并 pursue 遗传服务，但假设若更少就诊可获诊断，ES使用增加应提高遗传病患 equity。因而需要改进临床遗传学及时 access 以提升诊断公平性，并通过提供比等待MG就诊更早可用评估选项改善 access。及时遗传服务改进 access 至关重要，本协作模式展示一促进此类 access 尝试。

4.2 诊断率

试点患者ES诊断率（28.6%）与已发表文献一致（通常20%–40%）。本研究人群较诊断率出版 typically 描述人群（即欧洲 ancestry）更多样。直接比较 underrepresented minority (URM) 和/或 underserved 患者诊断率研究，我们观察诊断率相似（本研究28.6% vs. 26.7%）。

ES最佳实践包括分析可用家族对照（“trio检测”）以助 contextualize 罕见变异。预约时团队强调患者生物父母参与ES重要性（若可用）。预约时 anticipatory guidance 为此服务交付模型重要组分。若服务经远程医疗或家庭友好时间（如晚间与周末诊所）提供，可及性可进一步提升。

4.3 患者与家庭可接受性

显著地，无家庭当提供机会留待排队预约时拒绝参与此临床模型。此初始遗传服务 access 渴望由质量改进与患者满意度调查一参与者评论强化，注主要 care 壁垒为获得首次就诊。展示患者家庭对GC初诊ES高 uptake 与潜在可接受性。患者家庭可接受性见于其他GC诊所服务交付模型。其他研究报告其GC诊所照护总体非常积极患者满意度调查，提示患者接受。类似地，远程医疗GC与儿科医师主导初始评估服务交付模型关联所有评估患者高满意度。本参与家庭体验收集数据受限于少量受访者，但收到回应总体一致并确认此服务交付模型可接受性。总体，替代儿科遗传服务交付模型含初始遗传咨询预约可能受到患者家庭良好接受。

4.4 遗传提供者实践于其执业范围顶部

遗传提供者（包括MG与GC）角色须演进以满足此基因组医学时代需求。随着遗传检测成本降低、非遗传学家订购遗传检测增加、人工智能医学整合，遗传学界须展望未来。例如，基因组测序新生儿筛查方案如GUARDIAN研究正被探索，代表遗传临床医师“先检测后评估”方法转变。随着遗传检测演进向广泛检测，且扩展检测如外显子与基因组测序更频繁订购并指示更多临床呈现，这些检测知情同意与结果解释能力 paramount。当前MG与GC均更频繁解释此类遗传检测结果。随着靶向治疗（如基因靶向疗法）持续为渐增数目遗传病可用，遗传提供者有机会转变焦点至诊断后管理为基础方法。

最终，此协作途径使GC与MG最大化其技能集，改善患者照护，并应对增长需求。允许MG与GC各实践于其执业范围顶部并为患者照护利益协作。其于儿科遗传服务交付成功实施 evident 于本研究并受到MG与GC alike 良好接受。此发现非独我们研究，见于文献描述其他GC诊所服务交付模型。

4.5 替代遗传学与基因组学服务模型

尽管所述试点项目成功，但承认此服务交付模型可能非所有儿科机构可行，因可变GC与MG人员比率、以及计费与报销实践。GC初诊途径局限为不含MG体格检查。尽管本研究患者获取照片，但缺乏体格检查可能阻止某些表型发现纳入ES生物信息过滤关键词与后续分析。未来研究方向包括诊所扩展（频率、形式即面诊与远程医疗可用性、接受指征）。此外，需更广患者满意度/质量改进前瞻性研究以更好理解家长/监护人与患者体验（因本研究有限样本量）。本研究调查仅四英语口语与阅读家长完成，因而限制数据分析与泛化性。未来调查可提供多语言与含参与者补偿。

未来关于遗传服务计费与报销调查必要以确保如此试点程序服务交付模型可 access 且可持续于医疗系统与患者 alike。本试点主要目标为促进患者家庭更快 access 遗传服务，但计费实践与许可跨机构与州不一致可能创造 significant 壁垒于 enabling GC诊所并阻碍遗传服务增长。既往研究识别GC许可与计费为创新遗传咨询服务交付模型实施壁垒。我们医院2021年5月实施遗传咨询服务计费，符合标准遗传咨询就诊计费适当单元96040直至2025年1月新遗传咨询服务代码96041设立。此允许GC独立诊所扩展与既往建立GC诊所计费。新诊所分配予GC基于我们医院度量每1.0临床GC FTE配2–3半日诊所。尽管伊利诺伊州GC有许可并可订购遗传检测，但其他州GC无许可且一些州遗传咨询师不能订购遗传检测。联邦层面，GC当前未被医疗保险与医疗补助服务中心认可，影响计费与报销。因而未来研究应聚焦系统层面影响为计费实践与适当报销率，为收入生成、患者 access 与服务质