头围身高指数（HCH-I）：量化相对巨头畸形并辅助儿童软骨发育不全鉴定的创新工具

　　本文推荐一种新型临床工具——头围身高指数（HCH-I），通过量化身高与头围Z评分间的差异（计算公式：身高Z值??头围Z值）来识别相对巨头畸形。研究证实该指数能有效区分软骨发育不全（HCH）患儿与正常人群（灵敏度78%，特异度97.6%），为儿科医生提供了一种基于常规生长参数、简便高效的筛查手段，对早期发现FGFR3基因相关骨骼发育异常具有重要意义。

　　

引言

软骨发育不全（Hypochondroplasia, HCH）是一种由FGFR3基因致病性变异引起的罕见骨骼发育不良疾病。与等位基因疾病软骨发育不全不同，HCH表现出广泛的表型变异性，导致临床识别存在挑战。该病患病率估计为1/15,000至1/40,000活产儿，但由于漏诊和误诊，实际患病率可能被低估。HCH的主要诊断时机包括儿童期表现为身材矮小和神经/神经认知并发症。患儿可能出现颞叶癫痫等神经系统症状，或表现为特殊学习困难。更常见的是以不成比例的身材矮小就诊，临床特征包括不成比例的肢根型矮小和相对巨头畸形。

研究方法

本研究基于剑桥婴儿生长研究（CIGS）的4620名健康儿童数据和364名HCH患者数据开展。身高和头围测量值使用英国1990（UK90）生长参考标准转换为年龄和性别调整的Z评分。通过统计原理构建头围身高指数（HCH-I），定义为身高Z评分减去1/2头围Z评分（Htz - ?HCz）。该指数的理论标准差为√(1-?r+?)，在参考人群中均值为0。选择-2作为截断值，对应识别2%-3%的参考人群，与世界卫生组织（WHO）定义矮小的常用标准一致。

研究结果

HCH队列的平均年龄为2.8岁，平均身高Z评分为-2.5，平均头围Z评分为+1.0；而CIGS对照组的平均年龄为1.1岁，平均身高和头围Z评分均为0。逻辑回归分析显示，身高和头围Z评分对预测HCH都具有高度显著性（p<0.0001），但作用方向相反。选择r=?基于四个原因：接近逻辑回归的最优值、反映对照人群的相关性、临床判别中对r值不敏感、以及简化计算。

HCH患者中，66%表现为矮小（Z<-2），23%有巨头畸形（Z>+2），78%的HCH患者HCH-I低于-2。而在CIGS对照组中，仅3.3%为矮小，2.1%为巨头畸形，2.4%的HCH-I低于-2。研究表明，该指数在年龄较大的儿童中效果更好：1岁以上HCH患者的识别率达到90%，而婴儿期为63%；对照组的假阳性率从婴儿期的2.7%降至1岁后的1.9%。

讨论

HCH是一种重要但常被忽视的轻度不成比例矮小病因，由于临床特征轻微，诊断常被延迟。随着靶向治疗和基因检测技术的进步，早期识别变得愈发重要。HCH-I作为一种简单的筛查工具，任何儿科医生都可以计算，无需特殊设备。HCH-I低于-2可识别近80%的HCH患者，而仅标记2.4%的健康人群，使其成为考虑HCH鉴别诊断的有用提示。

研究局限性包括CIGS对照数据仅到6岁，而HCH数据延伸到18岁，因此年长对照的HCH-I分布记录不充分。此外，提供HCH数据的数据库并非所有患者都有基因确认，可能包含一些非FGFR3的HCH患者，且缺乏种族信息。

结论

头围身高指数（HCH-I）是一种简单易用的工具，用于量化相对巨头畸形，即身高和头围Z评分之间的不成比例。它在临床实践和研究中都具有潜在应用价值。在临床上，它可能有助于区分可能患有HCH的儿童与一般人群，支持早期识别和诊断。该指数也可能有助于识别其他与相对巨头畸形相关的遗传疾病，尽管这需要进一步研究。在临床试验背景下，HCH-I可作为结果指标，不仅监测肢体和躯干之间的不成比例（当前实践），还监测头围与整体身高之间的不成比例。

作者贡献与利益冲突

Moira S. Cheung负责概念化、项目管理和文稿起草编辑；Ruggero Lanzafame和Karen J. Low负责数据管理和文稿审阅；Tim J. Cole负责概念化、统计分析、数据管理和文稿起草编辑。Cheung博士是BioMarin、Tyra和Kyowa Kirin临床试验的研究者，并曾从这些公司获得演讲和咨询委员会酬金。